Comparación Estructural de Sulfonamidas con Actividad Bacteriostática

VEGA HISSI ESTEBAN G.; GARRO MARTÍNEZ JUAN C.; ZAMARBIDE GRACIELA; ESTRADA, MARIO R.

Congreso; XXVII Congreso Argentino de Química; 2008

Universidad Nacional de Tucumán

Las sulfonamidas son drogas que inhiben el crecimiento microbiano (bacterias y protozoos) por antagonismo competitivo del ácido p-aminobenzoico (PABA) en la biosíntesis de ácido fólico. Debido a la similitud estructural entre sulfonamidas y el PABA, éstas toman su lugar en el sitio activo de la enzima dihidropteroato sintetasa (DHPS) bloqueando la vía metabólica, cuya consecuencia es la incapacidad del microorganismo de sintetizar nucleótidos y otros metabolitos esenciales para su crecimiento. La resistencia a sulfonamidas en la mayoría de los gérmenes gram-negativos involucra la adquisición de un gen adicional de DHPS en un plásmido o transposón que codifica una enzima que no es inhibida por sulfonamida superando la inhibición de la enzima cromosómica. También existe evidencia de resistencia debida a mutaciones en el gen cromosómico como inserciones y expansiones de una región específica que probablemente forme el sitio de unión a sulfonamidas. Albúmina sérica humana (HSA) es una proteína de transporte capaz de unir distintos tipos de moléculas, entre ellas, el producto final del catabolismo del grupo hemo, la bilirrubina. Ciertas drogas son capaces de competir con bilirrubina y desplazarla de su unión a albúmina, elevando la concentración plasmática de esta sustancia con graves riesgos de daño cerebral irreversible en recién nacidos a quienes se administren. Se ha demostrado que sulfisoxazol y otras sulfonamidas se unen por un mecanismo competitivo al sitio de unión de bilirrubina, sin descartar la posibilidad de unión a sitios no competitivos. Ya que las propiedades biológicas se correlacionan con las propiedades estructurales y conformacionales de un determinado compuesto, el análisis de estas últimas aportará información útil para el diseño de drogas que resulten efectivas y que presenten la menor interferencia con los sistemas fisiológicos (menores efectos adversos). En este estudio se presenta una investigación estructural y conformacional de sulfanilamida (SNA) y derivados: sulfametoxazol, sulfisoxazol, sulfadiazina, sulfamerazina, sulfapiridina, sulfacloropiridazina, sulfatiazol, sulfametizol con actividad antimicrobiana empleando cálculos químico-cuánticos en fase gaseosa. Se emplearon cálculos ab-initio, usando el programa Gaussian 03. Las curvas de energía potencial (CEP) para sulfanilamida fueron realizadas a nivel B3LYP/6-31G(d). Con estos resultados, se analizaron los derivados de sulfanilamida de la siguiente manera: se construyeron CEP por rotación del diedro  a nivel HF/3-21G*, optimizando los mínimos a nivel B3LYP/6-31G(d). El análisis conformacional fue seguido de la comparación de las características estructurales basadas en técnicas gráficas y de superposición o alineamiento rígido mediante el programa Pymol v0.99. Se emplearon los confórmeros de SNA más estables como templados para el alineamiento.