Simulaciones de Dinámica Molecular de los cambios conformacionales de Bilirrubina en su unión a Albúmina

ESTEBAN GABRIEL VEGA HISSI; MATÍAS F. ANDRADA; GRACIELA N. ZAMARBIDE; MARIO ESTRADA

Córdoba

Congreso; XVII Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica; 2011

Universidad Nacional de Córdoba

Bilirrubina no conjugada (UCB), producto final del catabolismo del grupo hemo de las hemoproteínas, adopta una conformación plegada, “ridge-tile”, en la que cada grupo ácido propiónico (propionato) establece uniones hidrógeno con las dipirrinonas opuestas. La concentración de bilirrubina en plasma es normalmente baja y se encuentra principalmente unida a albúmina sérica humana (HSA). En casos graves de hiperbilirrubinemia la capacidad de unión de la albúmina se excede y la molécula atraviesa la barrera hemato-encefálica provocando daño neurológico permanente. A pesar de numerosos estudios el sitio de unión primaria de bilirrubina a HSA no es conocido aún y no se ha podido resolver la estructura cristalográfica del complejo HSA-UCB. Objetivos El objetivo principal de este trabajo es estudiar mediante simulaciones de dinámica molecular los cambios conformacionales de UCB unida a HSA en los 2 sitios propuestos experimentalmente (subdominios IIA y IB). También se analizan las interacciones que tienen lugar. Resultados y Conclusiones Las estructuras de partida fueron complejos HSA-UCB generados por docking. Las simulaciones de dinámica molecular se llevaron a cabo empleando el campo de fuerza GROMOS96 53a6 del paquete de programas GROMACS 4.0.7. Subdominio IB: UCB se ubica en una cavidad preformada con forma de L adoptando una conformación parcialmente extendida en la que el ángulo entre las dipirrinonas es mayor del que presenta en solución. Además, la flexibilidad de las cadenas laterales de la cavidad le confiere gran adaptabilidad permitiendo interacciones específicas. Subdominio IIA: El sitio donde se localiza UCB es un bolsillo relativamente grande y aproximadamente elipsoidal. Durante el tiempo de simulación la conformación de UCB se mantuvo plegada de acuerdo a los valores registrados de los ángulos que definen la estructura principal de la molécula de UCB. Con estos resultados y de acuerdo a datos experimentales de dicroísmo circular que demuestran que la conformación plegada se mantiene en el complejo UCB-HSA, resulta más probable que el sitio primario de unión de UCB a HSA esté localizado en el subdominio IIA.