Efecto antihelmíntico in vitro e in vivo del tamoxifeno sobre Echinococcus granulosus: Mecanismo de acción dual dependiente de la disrupción de la homeostasis del calcio e inhibición de la glicoproteína-P

CELESTE NICOLAO; MARINA MAGGIORE; PATRICIA EUGENIA PENSEL; FERNÁDEZ M; GUILLERMO DENEGRI; MARÍA CELINA ELISSONDO; ANDREA CUMINO

Congreso; LV REUNIÓN CIENTÍFICA ANUAL Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC), REUNIÓN CIENTÍFICA ANUAL 2010 Sociedad Argentina de Fisiología (SAFIS), XLII REUNIÓN CIENTÍFICA ANUAL Sociedad Argentina de Farmacología Experimental (SAFE); 2010

El tratamiento quimioterapéutico de la hidatidosis indispensable y/o alternativo a las recurrentes cirugías sigue sin resolverse. Reportes previos (Cumino 2009; 2010) han demostrado que la modulación exógena de Ca+2 o modificación de su señal, alteran la viabilidad del estadío larval por pérdida de la homeostasis del ión en el cestode. El objetivo de este trabajo fue realizar estudios farmacológicos con moduladores de Ca2+ aprobados para uso in vivo, para diseñar esquemas terapéuticos en humanos. Se demuestra la elevada efectividad in vitro e in vivo del tamoxifeno (Tx), antagonista estrogénico no esteroideo, activador de canales de Ca2+ e inhibidor de calmodulina. Tx provocó un significativo aumento en el [Ca2+]i, modificaciones ultraestructurales, destrucción del tegumento de protoescólices y membrana germinal de metacestodes y mortalidad elevada de protoescólices (100% a 100 µM en 24 h) comparado con BZM, macrólidos, avermectinas y praziquantel. Se demostró un efecto inhibitorio del Tx sobre la funcionalidad in vivo de la glicoproteína-P con sustratos fluorescentes y se analizaron niveles de expresión de dicha proteína mediante inmunodetección, inmunolocalización e identificación de transcriptos. Mientras que BZM y verapamil fueron identificados como sustratos, Tx y TFP resultaron ser los mejores inhibidores de la proteína exportadora de fármacos, favoreciendo la permanencia de la droga en el tejido larvario y contribuyendo a observar la efectividad farmacológica demostrada. Finalmente, fueron realizados 5 experimentos demostrándose la eficacia clínica del Tx en el modelo experimental murino (cepa CF-1)sobre hidatidosis secundaria y quimioprofilaxis, con resultados estadísticamente significativos frente a diferentes esquemas de tratamiento con dosis de 100 y 25 mg/kg/día, acompañado por cambios ultraestructurales y elevadas concentraciones intraquística de Tx. Este trabajo contribuirá a interpretar y replantear estrategias de quimioterapia en humanos.