COMPLEJOS POLIELECTROLITO-FÁRMACO DE EUDRAGIT E PO Y FENILBUTIRATO DE SODIO: CARACTERIZACIÓN DEL ESTADO SÓLIDO

LUCIANI GIACOBBE LC; BOLATTI, FG; OLIVERA ME

Congreso; Simposio Iberoamericano COIFFA - 2022 "Salud Global y Sostenibilidad"; 2022

INTRODUCCIÓNEl fenilbutirato de sodio (FBS), la sal sódica del ácido fenilbutírico (AFB), es un medicamento huérfano utilizado para tratar los desórdenes del ciclo de la urea. El tratamiento es de alto costo, de por vida e incluye, en el caso de adultos y niños, la administración oral gránulos o comprimidos en dosis diarias sumamente altas, que alcanzan los 9,9-13 g/m2/día en pacientes mayores a 20 kg (1). El FBS aporta a los gránulos un sabor salado y extremadamente amargo, lo que conduce a reacciones de aversión al gusto, que comprometen la adherencia al tratamiento y el control metabólico. El Eudragit E PO (EuE) es un polielectrolito catiónico capaz de interaccionar iónicamente con fármacos conteniendo grupos ácidos (2,3). EuE ha sido descripto como efectivo para enmascarar sabores (4?6). Su sensibilidad al pH permite demorar en la liberación del fármaco en el entorno salival y una liberación rápida en medio gástrico, por lo que la obtención de complejos EuE-FBS, o EuE-AFB, sería una estrategia válida para mitigar el sabor desagradable de FBS, con bajo riesgo de modificación del perfil de absorción oral. OBJETIVO: obtener complejos polielectrolito-fármaco entre EuE y FBS o AFB y caracterizarlos a nivel molecular, tal que a partir de estos materiales se pueda vehiculizar el FBS en forma de gránulos palatables sin riesgo de modificar la velocidad de liberación. METODOLOGÍAObtención de los complejos EuE-FBSX, EuE-AFBX, EuE-FBSX-Cl25 y EuE-AFBX-Cl25: Los complejos se prepararon en un mortero interponiendo EuE previamente hidratado con etanol (1ml/g de sólido) y FBS o AFB en proporciones tal de neutralizar el 50, 75 o 100 % de los grupos funcionales de EuE. En los casos que corresponda, además se añadió HCl 1 N suficiente para neutralizar el 25% de los equivalentes de EuE. La pasta semisólida resultante se sometió a amasado durante 5 minutos y se dejó reposar y secar a temperatura ambiente por 24 h. Caracterización en estado sólido: FTIR: Las muestras se escanearon en un ATR FTIR entre 4000 y 400 cm-1 (res 8,0; n° scans 50). Análisis térmico: para los ensayos de DSC, las muestras se colocaron en portamuestras de aluminio herméticamente cerrados y posteriormente perforados, bajo flujo de nitrógeno (50ml/min), calentando entre 0 y 225 °C a una velocidad de 10 °C/min. Para el TGA, las muestras se calentaron entre los 25 y 350 °C, a 10 °C/min, en portamuestras abiertas. Microscopía de platina calentable: Varias partículas de cada muestra, suspendidas previamente en vaselina, fueron colocadas sobre la platina en un portaobjetos y cubiertos con un cubreobjetos. Se observaron los eventos térmicos comprendidos entre los 30 y los 280 °C, calentando la muestra a una velocidad de 10°C/min. Se tomaron fotomicrografías con aumento de 100x y luz polarizada que permitió identificar la naturaleza amorfa o cristalina de las sustancias.RESULTADOSEl análisis FTIR se centró en las bandas indicativas de la interacción ácido-base entre EuE y FBS o AFB. Además, se analizaron las señales correspondientes a los grupos aromáticos presentes en FBS y AFB para determinar la presencia de interacciones hidrofóbicas adicionales. Las bandas de vibración C-H del grupo dimetilamino no protonado de EuE, observadas alrededor de 2817 y 2863 cm-1, se reducen en intensidad a medida que aumenta el porcentaje de neutralización con AFB, lo que sugiere una interacción iónica. Estas desaparecen en los complejos EuE-AFB100 y EuE-AFB75-Cl25, indicando que EuE soporta un 100% de carga. Las bandas de vibración del grupo C=O correspondiente al -COOH en AFB (1683 cm-1) y a la forma -COO- en FBS (1554 cm-1) desaparecen completamente en los espectros FTIR de todos los complejos, lo que indicaría reacción completa y amorfización de los fármacos. La señal del C=O cetónico del EuE se conserva en los complejos con la misma intensidad, pero con un leve corrimiento hipsocrómico. Las bandas de tensión del enlace C-H aromático de FBS y AFB desaparecen o se reducen significativamente al formar complejos con EuE, lo cual se atribuye a interacciones hidrofóbicas establecidas entre el fármaco y el polielectrolito. En los perfiles de DSC de todas las series de complejos estudiados no se observan eventos de fusión atribuibles a los precursores FBS o AFB. Además, se pierde la transición vítrea propia de EuE. Sin embargo, en algunos casos se observan transiciones de fase. Esto confirmaría la reacción completa entre EuE y FBS o AFB, así como también su capacidad de carga del 100%. Los perfiles de TGA respectivos muestran eventos de pérdida de peso entre 127 y 350 °C, correspondientes al 24-50 % de la masa, y adjudicados a procesos de descomposición. El orden decreciente de estabilidad térmica de los materiales estudiados es FBS > EuE = EuE-FBSX = EuE-FBSX-Cl25; > EuE-AFBX-Cl25 > EuE-AFBX >>> AFB. Esto indica que la estabilidad térmica de AFB está significativamente aumentada en los complejos.La microscopía de platina calentable muestra partículas birrefringentes en los complejos EuE-FBSX y EuE-FBSX-Cl25 y partículas transparentes conteniendo agregados refringentes en proporción variable, en los complejos EuE-AFBX y EuE-AFBX-Cl25. Los eventos de fusión cristalina característicos de FBS o AFB están ausentes en los complejos. En cambio, a partir de los 140 °C se observan cambios morfológicos de las partículas y el desprendimiento paulatino de burbujas, lo que coincide con los eventos de descomposición observados por TGA. Las transiciones de fase, observadas por DSC como pequeñas endotermas o exotermas, no pudieron evidenciarse por esta técnica. CONCLUSIONESSe obtuvieron complejos polielectrolito-fármaco entre EuE y FBS o AFB, demostrándose interacciones iónicas e hidrofóbicas entre los precursores. Se confirmó la reacción completa entre EuE y FBS o AFB, así como también su capacidad de carga del 100%. En próximas etapas se indagará sobre la reversibilidad de la reacción y la capacidad de enmascaramiento de sabor de los sistemas.