Síntesis de Derivados de Quinolina y sus Actividades contra Malaria y Tuberculosis

G. C. MUSCIA, M. BOLLINI, J. P. CARNEVALE, S. ASÍS

CABA

Otro; Triduo Científico en Recordación de sus Orígenes; 2007

Academia Nacional de Farmacia y Bioquímica

Las enfermedades parasitarias tales como malaria, leishmaniasis y tripanosomiasis tienen alto impacto en países en desarrollo, con infecciones diseminadas en millones de personas y son la causa de mortalidad de varios millones por año. Las drogas quimioterápicas convencionales son a menudo inadecuadas, tóxicas o se vuelven menos efectivas debido a la emergencia de resistencia. A partir de 2001, nos propusimos obtener nuevos agentes antiparasitarios en general y antimaláricos en particular, derivados de 3-amino-2-quinolona. Se sintetizó una familia con funcionalización variada y gran parte de ella la Organización Mundial de la Salud (WHO, Suiza) para un primer screening in vitro sobre los parásitos causantes de malaria (Plasmodium falciparum), tripanosomiasis (Trypanosoma b. rhodesiense y T. cruzi) y leishmaniasis (Leishmania donovani y L. infantum), junto a un ensayo de citotoxicidad. Los compuestos demostraron actividad de leve a moderada contra P. falciparum. A fin de mejorar la actividad, se desarrolló mediante la reacción de Friedländer y con el empleo de radiación microondas (MW) una serie de quinolinas polisustituidas. Los productos se obtuvieron con buenos rendimientos, en un tiempo de 2 minutos. Dos de estos derivados demostraron actividad fue seleccionada por débil contra P. falciparum, dos exhibieron actividad moderada contra L. infantum y tres de éstos resultaron moderadamente activos contra T. cruzi. El derivado de 2-piperidilmetilo presentó actividad contra la enfermedad de Chagas comparable a la droga de referencia, pasó a un segundo nivel de ensayos in vivo y se lo considera una molécula leader.También fue sintetizada otra serie de quinolinas, análoga a compuestos naturales activos, mediante la reacción de Döbner promovida por MW. Los productos se obtuvieron con rendimientos entre bajos y moderados, pero en sólo 3 minutos y a partir de reactivos asequibles. Cuatro de estos ácidos 4-quinolincarboxílicos exhibieron actividad moderada contra T. cruzi y dos resultaron activos contra P. falciparum y L. infantum, respectivamente. Por otra parte, el resurgimiento de la tuberculosis (TB), por resistencia de Mycobacterium tuberculosis a las drogas en uso clínico ó incidencia en situaciones de inmunodepresión, avala el desarrollo de nuevas estrategias para su control efectivo. En 2003, una serie de 2-alquil-4-metilquinolinas originalmente propuesta contra malaria, fue ensayada contra TB y se encontraron dos términos activos. Paralelamente, nuestros derivados de 2-quinolona fueron seleccionados por el programa Tuberculosis Antimicrobial Acquisition and Coordination Facility (TAACF, USA) para su evaluación in vitro contra M. tuberculosis y resultaron inactivos. Actualmente, diez quinolinas polisustituidas están en ensayo.