La suplementación con quercetina estimula la vía FNDC5/irisina en músculo y el pardeamiento del tejido adiposo blanco en ratas alimentadas con dieta alta en grasa.

MUSCIA V; PERDICARO DJ; RODRIGUEZ LANZI C; ASUS, N; VAZQUEZ PRIETO MA

Mendoza

Congreso; 1er. Congreso Interuniversitario I+D+i Mendoza; 2021

Universidades de Mendoza

El aumento de tejido adiposo (TA), y principalmente la hipertrofia de los adipocitos, contribuye al desarrollo y progresión de las complicaciones metabólicas y vasculares asociadas a la obesidad, tales como la insulino-resistencia, diabetes tipo 2 e hipertensión, entre otras. En respuesta al ejercicio, el músculo produce una mioquina denominada irisina, mediado por el coactivador del receptor activado por el proliferador de peroxisoma-1α (PGC1α). La irisina circulante puede inducir la expresión de la proteína desacopladora-1 (UCP-1) en el TA blanco y favorecer su pardeamiento. Recientemente nuestro grupo demostró que compuestos bioactivos presentes en el orujo de uva estimulan el ?pardeamineto? del TA en ratas alimentadas con una dieta alta en grasa (HFD), en parte mediado por la activación de PGC-1α. Dado que este factor de transcripción es clave en la liberación de irisina, es que el objetivo de este estudio fue evaluar si quercetina (Q) modula la vía FNDC5/irisina en el músculo esquelético y promueve el pardeamiento en el TA blanco. Para profundizar sobre los mecanismos se evaluó el papel de Q en la activación de la vía FNDC5/irisina en una línea celular de mioblastos de rata L6 tratados con palmitato. Ratas macho fueron divididas en 3 grupos (n= 7 ratas/grupo) y tratadas por 6 semanas de la siguiente manera: i.) Grupo control, ratas alimentadas con una dieta estándar; ii.) Grupo HFD, dieta control conteniendo un 40% de grasa (bovina y porcina); iii.) Grupo HFD con Q (20 mg Q/kg peso/día). Para el estudio in vitro mioblastos L6 que fueron diferenciados a miotubos incubando las células confluentes con DMEM bajo en glucosa más 2% de SFB durante 5 días. Luego, las células fueron tratadas con o sin palmitato 0.5mM y posteriormente con o sin Q 1 µM por 24 hs. Para evaluar si FNDC5 es mediado por PGC-1α se realizó un ensayo de silenciamiento. Para ello los miotubos fueron transfectados con 100 nM del siARN de PGC-1α. Como resultado se observó que el grupo que recibió la dieta alta en grasa presentó intolerancia a la glucosa, aumento de los niveles plasmáticos de insulina y de los niveles de insulino-resistencia HOMA-IR, mientras que en el músculo se observó menor expresión de los niveles de proteína de PGC1-α en comparación con el grupo control (evaluado por western blot). En cambio, la co-administración con Q a la dieta HFD previno las alteraciones metabólicas anteriormente mencionadas mientras que en músculo se observó un aumento significativo de los niveles de proteína de p-AMPK, p-p38 (dos factores claves involucrados en la biogénesis mitocondrial que activan PGC1-α), PGC1-α y FNDC5/irisina. Además, en el TA blanco la Q aumentó los niveles de proteínas implicadas en el pardeamiento (PRDM16, PGC1-α, PPARɣ y UCP-1) en comparación con el grupo HFD y control. Estos resultados se asociaron con una disminución significativa de la hipertrofia inducida por la dieta alta en grasa, evaluado por el área de los adipocitos en cortes histológicos de TA con tinción hematoxilina-eosina. En células musculares L6, la Q previno la disminución de los niveles de proteína de PGC1-α inducida por palmitato y aumentó significativamente la expresión y secreción de FNDC5/irisina. Estos cambios se asociaron con una mayor expresión del transportador de glucosa GLUT4. Además, Q también previno la disminución de los niveles de ARNm de PGC1-α y FNDC5 inducido por palmitato. Cuando las células L6 se transfectaron con siARN para PGC-1α, se demostró que el aumento de FNDC5 mediado por Q es regulado por PGC-1α (evaluado mediante RT-PCR cuantitativa). Estos resultados muestran que el consumo de Q podría contribuir a atenuar la hipertrofia adiposa inducida por la dieta alta en grasa y alteraciones asociadas como la resistencia a la insulina, en parte modulando la vía FNDC5/irisina en el músculo y el pardeamiento del TA blanco.