Modulación de la actividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal en condiciones fisiológicas y patológicas

CYMERYNG, CORA BEATRIZ

Mar del Plata

Congreso; LX Reunión de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2015

SOCIEDAD ARGENTINA DE INVESTIGACION CLINICA

Frente a la gran cantidad y diversidad de estímulos ambientales que enfrenta un organismo, una respuesta coordinada del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA) es un aspecto esencial para la sobrevida del individuo. En nuestro laboratorio, analizamos los mecanismos que modulan la producción adrenal de glucocorticoides y que permiten evitar respuestas adrenocorticales desproporcionadas o insuficientes, condiciones potencialmente riesgosas para la salud. En el curso de esta charla analizaremos, en primer lugar, la influencia de las actividades de óxido nítrico sintasa (NOS), hemooxigenasa (HO) y ciclooxigenasa (COX) sobre la esteroidogénesis adrenal. Considerando el rol central de los glucocorticoides como mecanismo de defensa frente a procesos inflamatorios, examinamos los sistemas modulatorios de la esteroidogénesis adrenocortical frente a un estímulo inflamatorio experimental altamente validado como el lipopolisacárido de bacteriano (LPS). El tratamiento in vivo con LPS induce un aumento en la corticosteronemia y estimula la expresión de las tres isoformas de NOS y de la HO-1 en la corteza adrenal de rata. La actividad de cada uno de estos sistemas modula negativamente la producción de corticosterona y se regulan entre sí de forma recíproca. En trabajos previos demostramos que el óxido nítrico (NO) inhibe significativamente la esteroidogénesis adrenal e induce la expresión de HO-1. De hecho, la inhibición de la actividad de NOS previene la inducción de HO-1. En células adrenales murinas incubadas en presencia de generadores de NO se observó inducción de la expresión de HO-1 a través de un mecanismo a nivel transcripcional, sin afectar la estabilidad de su ARNm. Este tratamiento también afectó parámetros de estrés oxidativo, disminuyendo los niveles celulares de glutatión reducido y aumentando la generación de especies reactivas del oxígeno y la peroxidación lipídica. Sin embargo, el tratamiento con antioxidantes no previno la inducción de HO-1. En otra serie de experimentos, demostramos la participación del factor de transcripción Nrf2 en la inducción de HO-1 por NO. Un análogo permeable de GMPc participa tanto en la inducción de HO-1 como en la activación de Nrf2. Estos resultados llevaron a la hipótesis de que el GMPc, producto de la activación de la guanilato ciclasa soluble, o algún metabolito, participa en la activación del factor Nrf2 y en la inducción de HO-1 en células adrenocorticales. El tratamiento in vivo con LPS en la corteza adrenal aumenta la actividad de la ciclooxigenasa 2 (COX-2). Esta enzima, responsable de catalizar la síntesis de diversas prostaglandinas (como la PGE2) participa en la estimulación de la esteroidogénesis inducida por LPS, de acuerdo a resultados obtenidos utilizando inhibidores farmacológicos. El NO modula tanto la expresión como la actividad de COX-2 a través de cambios en sus niveles proteicos y modificaciones post-traduccionales (nitro-tirosina). Posteriormente demostramos la participación de la vía de p38 /MAPK en la inducción de COX-2 por LPS, en un mecanismo que involucra el estrés oxidativo y la activación de Akt y que converge en la activación del factor de transcripción NFB. Recientemente comenzamos el estudio de la función del eje HHA en un modelo murino de resistencia a la insulina, inducido por la administración de una dieta rica en sacarosa (DRS). En particular, observamos que el consumo de DRS durante períodos prolongados provoca una disminución en la producción de ACTH y glucocorticoides. El análisis de la función adenohipofisaria en estas condiciones sugiere que una mayor disponibilidad sistémica de ácidos grasos no esterificados tiene como consecuencia una disminución en los niveles de expresión de proopiomelanocortina (POMC) y ACTH que se acompaña de la generación de especies reactivas del oxígeno, de la inducción de estrés de retículo endoplásmico y de autofagia. La demostración de que el ejercicio moderado previene las consecuencias neuroendócrinas de la resistencia a la insulina a nivel del HHA, sugiere un nuevo beneficio para la indicación de esta intervención terapéutica.