EL TAUROURSODESOXICOLATO (TUDC) PREVIENE LA COLESTASIS POR ESTRADIOL 17β-D-GLUCURÓNIDO (E217G) IMPIDIENDO LA ACTIVACIÓN DE VÍAS DE SEÑALIZACIÓN PRO-COLESTÁSICAS.

BOAGLIO, ANDREA; MISZCZUK, GISEL S.; TOLEDO, FLAVIA D.; ZUCCHETTI, ANDRÉS E.; BAROSSO, ISMAEL R.; CROCENZI, FERNANDO A.; ROMA, MARCELO G.

Bs. As.

Congreso; Congreso argentino de hepatología 2013; 2013

Introducción y Objetivos: Previamente, nuestro grupo demostró que el metabolito estrogénico colestásico E217G altera la función y localización de los principales transportadores canaliculares responsables de la formación de bilis, Mrp2 (Hepatology 35: 1409-19, 2002) y Bsep (Am J Physiol 285: G449-59, 2003), a través de la activación de vías de señalización mediadas por proteína quinasa C “clásica” (PKCc) (Hepatology 48: 1885-95, 2008) y fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K)/Akt (Hepatology 52: 1465-76, 2010); mientras que PKCc induce internalización endocítica de esos transportadores, PI3K/Akt promueve su posterior retención intracelular. El ácido ursodesoxicólico (AUDC) es el medicamento de elección para tratar la colestasis gravídica, una patología asociada a niveles aumentados de E217G. Sin embargo, ni la capacidad del AUDC para contrarrestar la colestasis por E217G ni sus mecanismos moleculares de acción han sido indagados. Por lo tanto, evaluamos si el tauroursodesoxicolato (TUDC), principal metabolito anticolestásico del UDCA, es capaz de contrarrestar la colestasis inducida por E217G, y si lo hace inhibiendo la activación de las vías pro-colestásicas PKCc y PI3K/Akt. Metodología y Resultados: Se determinó, en cultivo primario de hepatocitos de rata, la activación de PKCc (como el % de enzima translocada a membrana) y la activación de Akt (% de su forma activa fosforilada), mediante western blot. E217G (200 µM, 40 min) y TUDC (50 µM y 100 µM, 15 min), administrados separadamente, promovieron la activación de PKCc y Akt. En cambio, el pretratamiento con TUDC (50 µM y 100 µM, 15 min) seguido de exposición a E217G previno la activación de PKCc (-31 ± 5% y -54 ± 4%; p