NUEVA ALTERNATIVA SINTÉTICA DE LIGANDOS DERIVADOS DE ARSANOS Y FOSFANOS.

SANDRA E. MARTÍN, PAULA M. UBERMAN, MARIO N. LANTERI, ROBERTO A. ROSSI.

Olavarría - Pcia. de Buenos Aires - Argentina

Congreso; XXV Congreso Argentino de Química; 2004

Asociación Química Argentina

NUEVA ALTERNATIVA SINTÉTICA DE LIGANDOS DERIVADOS DE ARSANOS Y FOSFANOS.     Sandra E. Martín, Paula M. Uberman, Mario N. Lanteri, Roberto A. Rossi.   INFIQC – Dpto. de Química Orgánica. Facultad de Ciencias Químicas. Universidad Nacional de Córdoba, Ciudad Universitaria- 5000. Córdoba, Argentina. E-mail: martins@dqo.fcq.unc.edu.ar     A. INTRODUCCIÓN           En la actualidad, uno de los principales objetivos de la síntesis química es el desarrollo de nuevos procesos que permitan la formación de productos selectivamente. Principalmente, se ha puesto empeño por encontrar procesos que sean casi tan eficientes como los sistemas enzimáticos; tal es el caso de las reacciones que utilizan auxiliares, ligandos y catalizadores quirales.1 Sin embargo, proporcionar nuevos procesos estereoselectivos sigue siendo un área de creciente interés. Se están llevando a cabo grandes esfuerzos para desarrollar la catálisis asimétrica para aplicarla a procesos industriales.      El objetivo general de este trabajo es la obtención y modificación de ligandos quirales; ya que la reactividad y selectividad de los complejos organometálicos son factores que se encuentran directamente relacionados con los ligandos unidos al metal, debido que los efectos estéricos y propiedades electrónicas de estos son los que dirigen la actividad del catalizador.2 Los fosfanos terciarios han mostrado ser de gran importancia en los procesos de catálisis con metales de transición, y han recibido notable atención como ligandos en reacciones de catálisis asimétrica. Así mismo, existe un renombrado interés en la obtención de organoarsanos, debido a sus aplicaciones como versátiles ligandos y reactivos en síntesis orgánica. Inclusive, en algunas reacciones los arsanos terciarios han mostrado ser ligandos más eficientes que los fosfanos.3 Esta bien establecido que los bis-fosfanos son ligandos muy eficaces en el campo de la catálisis asimétrica. Quizás, el ligando más ampliamente utilizado de este tipo es el ligando de Trost (1a, Z=P) el cual es empleado en reacciones de alilación catalizadas con paladio, alquilación de enolatos de cetonas, o aril alquilaciones asimétricas.4 El propósito de éste trabajo es obtener 1a y ligandos homólogos de arsénico 1b, los cuales no han sido descriptos hasta el momento, mediante el desarrollo de nuevas alternativas sintéticas que permitan incorporar distintos grupos funcionales en los anillos aromáticos de 1, y así evaluar el inexplorado campo del efecto electrónico de estos ligandos en reacciones de catálisis asimétrica. Es conocido, que vía la reacción de SRN1 pueden obtenerse fosfanos terciarios por reacción fotoestimulada de Ph2P- con haloarenos. No obstante al emplear el anión Ph2As- con determinados haloarenos se observan productos de scrambling.5 Las metodologías sintéticas propuestas incluyen tres etapas principales (Esquema 1), siendo la etapa crucial de nuestro estudio la introducción de difenilarsano en el anillo aromático vía la reacción de Stille por transferencia a partir de estannanos del tipo Ph2As-SnR3 formados in situ. Esta metodología la hemos desarrollado recientemente, permitiendonos obtener con muy buenos rendimientos tanto fosfanos como arsanos sustituidos. 6, 7   B. RESULTADOS Y DISCUSIÓN   Las vías sintéticas propuestas para la formación de 1a y 1b, las cuales se muestran en el Esquema 1 involucran: la resolución del 1,2-diaminociclohexano racémico, la formación de bis-amidas enantioméricamente puras 3 y 4 a partir de la sal. Reacción de SRN1 con iones Ph2P- en amoníaco líquido para la obtención de 1a.Arsinación de los anillos aromáticos vía la reacción de Stille por transferencia a partir de estannanos del tipo Ph2As-SnBu3 formados in situ para la formación de 1b. El paso de síntesis inicial corresponde a la resolución de la mezcla racémica de 1,2-diaminociclohexano por reacción con el ácido L-tartárico, lo cual lleva a la formación de la sal de monotartrato cristalina (R,R)-(+)-trans-diaminociclohexano-L-tartrato (2, ec. 1). Este proceso ocurre con muy buenos rendimientos, llevando a una separación efectiva de los enantiómeros tal como se encuentra descripto en bibliografía.8 A partir de 2 y por reacción con cloruro de 2-bromobenzoilo se obtuvo 3 (91%), que por reacción fotoestimulada con iones Ph2P- en amoníaco líquido se obtuvo 1a con un 82% de rendimiento por el mecanismo de SRN1. Recientemente hemos presentado una nueva estrategia para la obtención de triarilarsanos sustituidos a partir de trialquilestanilarsanos (R3Sn-AsPh2) y halogenuros de arilo, por reacción de transferencia catalizada con Pd(0) (reacción de tipo Stille) en un solo paso. El uso de AsPh3 como sustrato de partida, la tolerancia a muchos sustituyentes y la factibilidad de una reacción del tipo one-pot, hace de este método un procedimiento versátil y útil para la síntesis de arsinas terciarias. Nos propusimos en este trabajo extender el uso de estas reacciones para la formación de homólogos de arsénico del ligando de Trost. Se idearon dos alternativas para efectuar la arsinación: i) ya sea realizar la reacción de transferencia sobre el ácido o-iodobenzoico para generar el ácido (2-difenilarsano)benzoico y luego en una serie de pasos posteriores llevar a cabo la síntesis de 1b, o ii) efectuar el proceso de arsinación sobre la bis-amida 4.   C. CONCLUSIONES        Las alternativas sintéticas propuestas en este trabajo han mostrado ser una excelente vía para la obtención del ligando de Trost (1,Z=P). En un intento por ampliar las aplicaciones de ésta metodología, se planeó la síntesis del homólogo de arsénico al ligando de Trost (1,Z=As). Si bien la metodología propuesta para la arsinación de anillos aromáticos ha mostrado ser una excelente alternativa para la formación de arsanos funcionalizados,7 hasta el momento estamos trabajando en la búsqueda de las condiciones apropiadas para la obtención del ligando 1b.   D. SECCIÓN EXPERIMENTAL   D.1-Procedimiento general para la resolución de la mezcla racémica de trans-1,2-diaminociclohexano. Este procedimiento se realizo tal como se encuentra descripto en literatura.8 Para ello se utilizo uno de los enantiómeros del ácido tartárico con el fin de producir la cristalización selectiva de uno de los diasterómeros formados. Como resultado se obtiene la sal de monotartrato cristalina (R,R)-(+)-trans-diaminociclohexano-L-tartrato (1, Esquema 1); mientras que el diasterómero (S, S) permanece en solución, lo cual permite la separación por filtración. D.2-Procedimiento general para la formación de bis-amida.  El siguiente procedimiento es representativo de estas reacciones. Se colocaron 300 mg de la sal (R,R)-(+)-trans-diaminociclohexano-L-tartrato (1,11 moles) en 15 mL de éter etílico y se le adicionaron 9 mL de una solución de NaOH 2M, obteniéndose una mezcla bifásica. Lentamente, se agregaron 0,45 mL (3,43 moles) de cloruro de 2-iodobenzoílo observándose la formación de un precipitado blanquecino. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Al cabo de este tiempo, la mezcla de reacción fue acidificada con HNO3 (conc.) hasta alcanzar un pH aproximadamente de 2 y extraída con 60 mL de acetato de etilo. La fase orgánica fue secada con MgSO4 anhidro La purificación del sólido fue llevada a cabo mediante recristalización de cloroformo. D.3-Procedimiento general para la preparación de arildifenilarsanos. El siguiente procedimiento es representativo de estas reacciones. En un balón de tres bocas de 500 mL, equipado con un dedo frío condensador (dewar) y un agitador magnético, se destilan 300 mL de amoníaco previamente secado con Na metálico. Se adiciona AsPh3 (1 mmol) y luego Na metálico (4 mmol) en pequeñas porciones. La adición de Na continúa hasta que la mezcla de reacción permanece azul (debido al exceso de electrones solvatados) por 20 min., luego se dejó evolucionar hasta la decoloración de la solución a naranja. A esta solución se le agrega t-BuOH para decolorar y luego 1 mmol extra para neutralizar los aniones amiduros formados. Luego de que el anión Ph2As- se ha formado (solución naranja claro), se adiciona n-Bu3SnCl (1 mmol) y se deja evaporar el NH3. La evaporación deja un residuo sólido de color  blanco, el cual es disuelto en solvente orgánico seco (DMF o tolueno). Esta solución es agregada vía canulas y jeringas en un tubo de Schlenk. En el tubo fue previamente colocado el (Ph3P)PdCl2 (0,015 mmol), se evacuó y se lleno con nitrógeno tres veces; luego de esto se agrego el sustrato y el solvente. Por último, se colocó en el tubo la solución de Ph2As-SnBu3. La mezcla de reacción se calentó entre 80-130ºC por 24 hs. con agitación. Transcurrido este tiempo se agrego agua y CH2Cl2 para llevar a cabo la extracción. La fase orgánica obtenida se seca con MgSO4 anhidro.   E. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS   1.      Ojima, I.,“Catalytic Asymmetric Synthesis”, VCH. Weinheim, 1993. 2.   a) Seyden-Penne, J.; “Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis”, Wiley-Interscience Publication, 1995. b) Whitesell, J. K. Chem. Rev. 1989,1 581. c) Rosini, C.; Franzini, L.; Raffaelli, A.; Salvatori, P. Synthesis 1992, 503. d) Pu, L. Chem. Rev. 1998, 98, 2405. 3. a) Farina, V.; Krishnan, B. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9585. b) Namyslo, J.C.; Kaufmann, D. E. Synlett 1999, 114. 4.   a) Trost, B.M.; Schroeder, G. M. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 6759. b) Trost, B.M.; Toste, F.D. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 815. c) Vyskočil, Š.; Smrčina, M.; Hanus, V.; Polášek, M.; Kočovskỳ, P. 5.   Rossi, R. A.; Alonso, A. A.; Palacios, S. M. J. Org. Chem.1981, 46, 2498-2505. 6.   Martín, S.E.; Bonaterra, M.; Rossi R.A. J. Organomet. Chem. 2002, 664, 223. 7.   Bonaterra, M.; Martín, S. E.; Rossi, R. A. Org. Lett. 2003, 5, 2731. 8.  Walsh, P.J.; Smith, D.K.; Castello, C. J. Chem. Educ.   1998, 75, 1459-1462. 9.  Kong, K.C.; Cheng, C.H. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 6313-6315. 10. Farina,V.; Krishnamurthy,V.; Scott,W.J. The Stille Reaction. In Organic Reactions; Paquette, L.A.,Ed. Wiley, New York, 1997, vol. 50.