Estudio computacional de un peptidomimético que desestabiliza la estructura de los agregados beta-amiloides

EXEQUIEL E. BARRERA GUISASOLA; SEBASTIÁN A. ANDUJAR; ADRIANA GARRO; MARCELO F. MASMAN; RICARDO D. ENRIZ; ANA M. RODRÍGUEZ

Rosario

Congreso; XVIII Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica; 2013

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un síndrome complejo y neurodegenerativocaracterizado por la pérdida de la memoria del paciente y el deterioro de suscapacidades cognitivas. Se caracteriza por altos niveles patológicos de depósitosamiloides (placas seniles) y ovillos neurofibrilares. El principal componente de lasplacas seniles es un pequeño péptido de 39-43 aminoácidos llamado beta-amiloide(Aβ). En particular, las formas oligoméricas solubles del Aβ42 han demostrado ser lasmás tóxicas. Los tratamientos más prometedores son aquellos que proponen inhibirlos pasos que preceden a la agregación del Aβ, bloqueando la producción de susoligómeros tóxicos.En este trabajo se realizó un estudio de Docking y Dinámica Molecular (DM) entre unpeptidomimético (PM1) de conocida acción inhibidora de la agregación y toxicidadbeta-amiloide y un modelo de pentámero Aβ1-42. Nuestro objetivo fue determinar elsitio de unión entre dicho compuesto y el modelo anteriormente nombrado analizandolas interacciones entre ambos. A partir de estos datos se propone descifrar elmecanismo de acción de PM1 al actuar como agente inhibidor de la agregación Aβ.Para ello, hemos realizado un exhaustivo análisis de las alteraciones producidas por elpeptidomimético en la estructura del pentámero Aβ en el transcurso de una simulaciónde DM de 100 ns. Algunas de las estrategias utilizadas en este estudio fueron:determinación del RMSD de las distintas porciones del pentámero Aβ, estabilidad delpuente salino Lys28-Asp23, distancia entre residuos hidrofóbicos estabilizantes y girohelicoidal de las hojas β, entre otras.Los complejos ligando-proteína fueron obtenidos utilizando el programa AutoDock Vina1.1.1, y la visualización de los mismos se llevó a cabo con el programa AutoDock Tools1.5.4. Todas las simulaciones de DM se realizaron utilizando el paquete de programasGROMACS 4.5.3. Las simulaciones de DM fueron llevadas a cabo durante 100 nsusando condiciones NPT.Los resultados obtenidos a partir de las simulaciones de DM permitieron concluir queel compuesto PM1 produce alteraciones significativas en la estructura del modelo depentámero Aβ. El análisis detallado de las interacciones será utilizado en futurosestudios en los cuales buscaremos realizar modificaciones estructurales de PM1 conel fin de incrementar la capacidad desestabilizante de la estructura terciaria ycuaternaria de los oligómeros Aβ, los principales responsables de la patogenicidad enla Enfermedad de Alzheimer.