Síntesis y evaluación biológica de nuevos derivados de adamantano actuando como antagonistas de los receptores NMDA

EXEQUIEL E. BARRERA GUISASOLA; FRANCISCO GARIBOTTO; HECTOR BALDONI; MARCELO F. MASMAN; JUSTO COBO; ANA M. RODRÍGUEZ; RICARDO D. ENRIZ

Mar del Plata

Congreso; XXIX Congreso Argentino de Química; 2012

Los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) son receptores ionotrópicos que seexpresan ampliamente en el sistema nervioso central, cumpliendo un rol fundamentalen la transmisión sinaptica excitatoria 1,2 . Estos poseen una estrecha relación connumerosas condiciones patofisiológicas, que incluyen a distintas enfermedadesneurodegenerativas y desórdenes psiquiátricos, es por eso que consideramos a estosreceptores como ?targets? de gran interés terapéutico 3,4 . Uno de los principalesfactores causales de este tipo de enfermedades, en donde podemos incluir a laEnfermedad de Alzheimer (EA), es la excitotoxicidad glutamaérgica generada por lasobreactivación de los receptores NMDA. Esta estimulación excesiva permite elingreso de grandes concentraciones de Ca 2+ a través del canal iónico asociado alreceptor, provocando daño y muerte neuronal 5 .Uno de los compuestos que actualmente se utiliza para el tratamiento de la EA esmemantina (1-amino-3,5-dimetiladamantano) un derivado de adamantano cuyomecanismo de acción es el antagonismo por los receptores NMDA, inhibiendo laexcitotoxicidad de Ca 2+ mediante el bloqueo al canal iónico asociado a dicho receptor 6 .Recientemente hemos reportado una serie de nitrosopirimidinas con actividadantifúngica 7 , la cual incluye dos compuestos que son derivados de adamantano.Teniendo en cuenta la similitud estructural que estos compuestos comparten conmemantina, consideramos interesante evaluar si dichos compuestos poseen efectoneuroprotectivo. Además, sintetizamos tres nuevos derivados de adamantano paratambién estudiar su potencial actividad protectiva frente a la excitotoxicidadglutamaérgica (Figura 1). Teniendo en cuenta que el compuesto AM2 presentó lamayor actividad neuroprotectiva y con el fin de obtener una descripción estructuralmás precisa, determinamos experimentalmente su estructura molecular por difracciónde rayos X. A su vez realizamos cálculos computacionales cuyos resultados fueroncomparados con la información experimental de la estructura cristalográfica.