Elucidación del mecanismo molecular por el cual el tratamiento con galectina-1 produce regeneración neuronal en lesiones de médula espinal.

53. HÉCTOR R QUINTA, CARLOS WILSON, ADA BLIDNER, CHRISTIAN GONZALES - BILLAULT, LAURA A PASQUINI, GABRIEL A RABINOVICH, JUANA M PASQUINI

Congreso; SAIC; 2015

PREMIO FUNDACIÓN GADOR EN NEUROCIENCIAS(508) ELUCIDACIÓN DEL MECANISMO MOLECULAR POR ELCUAL EL TRATAMIENTO CON GALECTINA-1 PRODUCEREGENERACIÓN NEURONAL EN LESIONES DE MÉDULAESPINALHector Ramiro Quinta1; Carlos Wilson3; Ada Blidner2; ChristianGonzales-Billault3; Laura Andrea Pasquini1; GabrielAdrian Rabinovich2; Juana María Pasquini1IQUIFIB1 IBYME2 universidad de Chile3Al producirse una lesión de médula espinal un sinnúmero deproteínas inhibidoras de la regeneración axonal invaden el sitio delesión. La Semaforina3A (Sema3A) es la primera en alcanzarlo,siendo además la de mayor potencial inhibitorio. La unión de Sema3Aal complejo-receptor Neuropilina-1/PlexinA4 (NRP-1/PlexinA4)presente en las neuronas lesionadas, gatilla una señalizaciónintracelular que evita que se produzca la regeneración axonal yla recuperación locomotora. Por lo tanto, el desafío es encontraruna terapia que bloquee eficientemente dicho mecanismo. Hemosdemostrado que la aplicación de la proteína Galectina-1 (Gal-1)en el sitio de lesión de ratones totalmente paralíticos produceregeneración axonal y una consecuente recuperación locomotora.Sin embargo, se desconoce el mecanismo molecular por el cualGal-1 promueve dicho efecto, el cual es necesario conocer conel objeto de su utilización como posible tratamiento en la clínicamédica. Por lo tanto en este trabajo demostramos que la inhibiciónde la regeneración axonal se debe a un incremento intra-neuronalde peróxido de hidrogeno gatillado por Sema3A, el cual oxida ala actina filamentosa presente en los axones, transformándola enmonómero, y haciendo colapsar el cono de crecimiento axonal.Solo el tratamiento con Gal-1 en conformación dimérica y con sussitios de reconocimiento a carbohidratos intactos, logró disminuirlos niveles de peróxido de hidrogeno producidos previamente,reactivando el citoesqueleto de actina y evitando de esa manerael colapso axonal. Todo el proceso ocurre en forma secuencial, yaque primero la Galectina-1 adicionada es captada por los receptoresNRP-1/PlexinA4 (presente en la superficie de las neuronaslesionadas) a través de una interacción N-glicano compleja, luegola Galectina-1 se internaliza junto con la PlexinA4, desplazándoseretrógradamente a lo largo del axón a medida que el nivel de peróxidode hidrogeno va disminuyendo y la actina se re-polimerizaen el cono de crecimiento axonal. En resumen, este mecanismoexplicaría la significativa regeneración del tracto cortico espinal(principal tracto motor) y finalmente la recuperación locomotora.