Terapia génica icv con IGF-I para tratar el déficit cognitivo en la rata senil

PARDO J; MOREL GR; REGGIANI PC; HEREÑU CB; GOYA RG

Mar del Plata

Congreso; LVIII REUNIÓN CIENTÍFICA ANUAL. Sociedad Argentina de Investigación Clínica.; 2013

SAIC

La edad es el componente etiológico más importante en el desarrollo de las enfermedades neurodegenerativas, sin embargo son escasos los trabajos que examinan los cambios de las células nerviosas en animales muy viejos. Una de las regiones más afectadas por el proceso de envejecimiento es el hipocampo, que tiene un rol clave en el control de las funciones cognitivas. Estas alteraciones en la funcionalidad del hipocampo traen aparejada la aparición de enfermedades que afectan la salud mental y la pérdida progresiva de memoria. La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia, abarcando el 70% de los casos, y la contribución del envejecimiento, que es el principal factor riesgo para esta enfermedad, hasta ahora es pobremente entendida. Una posibilidad terapéutica de creciente interés clínico en el tratamiento de procesos neurodegenerativos es el empleo de neurotrofinas que prevengan la degeneración y restauren la función de las poblaciones neuronales remanentes. El insulin-like growth factor I (IGF-I), tiene un papel potencialmente importante para revertir las alteraciones cognitivas relacionadas con la edad en roedores. Ha sido demostrado que la administración intracerebroventricular (icv) del péptido de IGF-I mejora el aprendizaje espacial incrementando la transmisión sináptica en la región CA1 e induciendo la neurogénesis. También se ha demostrado que el tratamiento con IGF-I en ratones transgénicos que expresan un péptido beta amiloide mutado y desarrollan amiloidosis en placas, reduce los depósitos de beta amiloide en estos animales y mejora su deficiente performance cognitiva. En este trabajo se abordó la implementación de terapia génica icv de corto plazo (17 días) con un adenovirus recombinante portador del cDNA codificante para IGF-I o con su contraparte control portadora del cDNA codificante para la proteína fluorescente roja DsRed en ratas hembra Sprague-Dawley de 28 meses y se evaluó su performance cognitiva utilizando el test del laberinto de Barnes antes y después del tratamiento. Las ratas fueron evaluadas en un protocolo de dos ensayos de entrenamiento diarios con la caja de escape durante tres días seguidos. Al cuarto día se les realizó el ensayo de evaluación de la preferencia espacial sin la caja de escape, seguido de un refuerzo con caja. Se evaluaron parámetros tales como: tiempo para encontrar el agujero meta, número de errores al acceder a la meta y preferencia por la región meta (agujeros -2, -1, 0, 1 y 2). Se observó que las ratas tratadas con IGF-I exploraron un 14% más la región meta en el ensayo de evaluación sin caja en comparación con los datos previos al tratamiento. Los controles DsRed mejoraron su desempeño sólo en un 4%. Sin embargo durante la adquisición del aprendizaje espacial en los ensayos con caja no se observaron diferencias significativas en la latencia y los errores, aunque las ratas tratadas con IGF-I se mostraron más regulares en estos parámetros. Se concluye que la sobreexpresión de IGF-I icv mediada por un vector adenoviral en el cerebro de la rata senil induce una moderada mejoría en la función cognitiva, lo cual es congruente con trabajos previos donde se administró el péptido.