INVESTIGADORES
CUESTAS Maria Lujan
congresos y reuniones científicas
Título:
La farmacoterapia de doxorrubicina con poloxámeros/poloxaminas permitiría optimizar la farmacoterapia del carcinoma hepatocelular: estudio de los mecanismos moleculares involucrados.
Autor/es:
CASTRONUOVO C; CUESTAS ML; GENTILE E; GOMEZ N; CASTILLO AI; DELFINO C; DAVIO C; OUBIÑA JR; SOSNIK A; MATHET VL
Reunión:
Congreso; XVII Congreso Argentino de Hepatología; 2013
Resumen:
Introducción.
La
capacidad de las células tumorales de adquirir resistencia a antineoplásicos
está frecuentemente mediada por la sobreexpresión de proteínas de la
superfamilia ABC (ATP-Binding Cassette),
las cuales son bombas transmembrana activas implicadas en la extrusión de
diversas drogas. BCRP es un miembro de la subfamilia ABCG cuya sobreexpresión
está asociada a la resistencia a múltiples fármacos como el antitumoral
doxorrubicina (DOXO). Una de las estrategias para mejorar la eficacia de la
terapia antineoplásica es la formulación de fármacos donde el compuesto activo
esté acompañado de copolímeros de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) (PEO-PPO) como poloxaminas y
poloxámeros. Existen reportes en la literatura internacional que demuestran su
potencial rol como agentes que revierten la resistencia a múltiples drogas.
Objetivo. Estudiar
el efecto de diferentes copolímeros de PEO-PPO sobre los niveles de expresión
de BCRP en dos líneas celulares de hepatoma humano.
Materiales y Métodos. Las líneas celulares PLC/PRF/5 y SKHep1 se incubaron con las poloxaminas
T904, T304 y T1107 y el poloxámero F127 a
diversas concentraciones (1%; 0,1%; 0,01%). Al cabo de 24 y 72 h., se evaluó el
efecto de dichos copolímeros sobre la expresión de BCRP por Western Blot y Real Time PCR. Asimismo, se analizó mediante citometría de flujo la
capacidad de los mismos de inducir apoptosis y de afectar el potencial de membrana
mitocondrial (ΔΨm) con el fin de ahondar en los posibles mecanismos
de acción de dichos anfifilos sobre la inhibición en la expresión de BCRP.
Finalmente, se estudió la capacidad de los mismos de revertir la resistencia al
antitumoral DOXO calculando el índice de Reversión a la Resistencia (IRR)
definido como el cociente entre la IC50 de DOXO y la IC50
de DOXO+copolímero. Los experimentos fueron analizados mediante ANOVA usando el
post-test de Bonferroni.
Resultados. En ambas
líneas celulares la mayoría de los copolímeros ensayados produjo un aumento en
la acumulación intracelular de DOXO y una reducción en la expresión y
transcripción de BCRP. Dichos efectos fueron dependientes de la línea celular
estudiada, el tiempo de exposición y la concentración de cada copolímero. También
se observó que dichos copolímeros afectan el ΔΨm y presentan efectos
pro-apoptóticos, sugiriendo un posible rol sinérgico con el antitumoral DOXO.
Conclusiones. Los
copolímeros estudiados contribuyen a la quimiosensibilización de líneas celulares de estirpe hepatocitaria
provenientes de hepatoma humano, mediante la disminución en la expresión y
transcripción de BCRP. Este efecto podría también deberse a una disminución de
la síntesis del ATP necesario para la actividad funcional de dicha bomba, como
consecuencia del efecto de los polímeros sobre el ΔΨm. Estos
hallazgos demuestran la potencial utilidad de estos copolímeros como agentes de
reversión a la resistencia, aumentando de esta manera la eficacia de la quimioterapia
contra el cáncer.