Sintesis de bencil beta-D-Galp(1-6)-N-succinil-alpha-D-GlcpN y su evaluacion como sustrato e inhibidor de la trans- sialidasa de Trypanosoma cruzi.

GIORGI, ME; AGUSTI, R; MUCHNIK DE LEDERKREMER, R

Mar del Plata, Argentina

Congreso; SINAQO XVI Simposio Nacional de Quimica Organica; 2007

Sociedad Argentina de Investigaciones en Quimica Organica

Trypanosoma cruzi, el agente causal del mal de Chagas, no sintetiza ácido siálico de novo, sino que lo transfiere desde residuos unidos a (2-3) a galactosas de glicoconjugados del hospedero hacia unidades b-D-galactopiranosilo terminales presentes en moléculas de la superficie del parásito. La trans-sialidasa de Trypanosoma cruzi (TcTs), que cataliza esta transferencia, es una enzima esencial para la supervivencia del parásito en el mamífero o en el insecto vector.1 Presenta dos subsitios en el sitio activo, uno para el ácido siálico, común con las sialidasas bacteriales y virales, y otro para el b-D-galactopiranosil oligosacárido aceptor. En un trabajo anterior determinamos que derivados de la lactosa2 son inhibidores de TcTs. En particular el lactitol, de cadena abierta, inhibe eficientemente la transferencia de ácido siálico a N-acetillactosamina in Vitro, así como la resialilación de las mucinas del parásito2. Dado que el lactitol mostró ser rápidamente eliminado de la sangre estamos sintetizando análogos más hidrofóbicos para ensayar su acción sobre la TcTs. Forma parte de este proyecto la síntesis de  bencil b-D-Galp(1-6)-N-succinil-a-D-GlcpN (1) y su evaluación biológica. Se simplificó el método descripto para la síntesis del precursor bencil b-D-Galp(1-6)-N-acetil-a-D-GlcpN(4).3 La glicosilación regioselectiva de 2 con la perbenzoilgalactosa 3, utilizando SnCl4 como promotor dio el disacárido 4. Una secuencia de desprotección y N-acilación selectiva con anhídrido succínico condujo al compuesto 1, con un grupo carboxilo adecuado para su posterior derivatización. El disacárido 1 resultó un buen aceptor del ácido siálico en la reacción de trans-sialilación con TcTs utilizando 3'sialillactosa como donor. En este trabajo se estudió también su capacidad para actuar como inhibidor de la sialilación de la N-acetillactosamina.