Síntesis de lactosaminitol, precursor de inhibidores de trans-sialidasa de Trypanosoma cruzi

KASHIWAGI, G; GALLO-RODRIGUEZ, C; MUCHNIK DE LEDERKREMER, R

Mar del Plata

Congreso; XV SINAQO; 2005

Las enzimas específicas de ciertos microorganismos patógenos que no se encuentran en células de mamífero son un buen blanco para el diseño de agentes quimioterapéuticos. Dentro de esa categoría se encuentra la trans-sialidasa de Trypanosoma cruzi (TcTs), agente del Mal de Chagas. Esta enzima cataliza la transferencia de ácido siálico desde sialoglicoconjugados del hospedero a unidades de b-D-galactopiranosa terminal de glicoproteínas de superficie del parásito y juega un rol muy importante en la infección y patogénesis. Sin embargo, no hay actualmente ningún inhibidor efectivo de esta actividad enzimática. En nuestro laboratorio se ha demostrado que lactitol b-D-Gal-(1®4)-GlcNAcol y ácido lactobiónico, ambos derivados de lactosa, son buenos aceptores de ácido siálico y en particular, lactitol inhibe la transferencia de ácido siálico de sialillactosa a N-acetillactosamina. Sin embargo, es fácilmente eliminable de sangre en ensayos in vivo. Con el objeto de derivatizar la función amino, el lactitol se ha obtenido en nuestro laboratorio por reducción de N-acetillactosamina, seguida de N-desacetilación. Sin embargo, N-acetillactosamina es un compuesto costoso y probablemente esto se deba a la dificultad para glicosidar en C-4 de un derivado de GlcNAc parcialmente sustituido.2 La hipótesis de este trabajo es que la glicosidación en C-4 de derivado de N-Ac-glucosaminitol de cadena abierta más flexible será más fácil, con la ventaja de tener el alditol preformado. El lactosaminitol se utilizará para la obtención de N-acilderivados que se ensayarán en la reacción de trans-sialidasa. Con el fin de obtener el derivado de glucosaminitol 3 con el OH-4 libre, se utilizó N-acetilglucosamina comercial como material de partida. La protección  selectiva de los OH-4 y OH-6 con una función acetal, utilizando 2,2-dimetoxipropano en medio ácido dio el isopropilidén derivado 1 cristalino (62 %). La reducción del carbono anomérico de 1 con NaBH4 (84 %) y posterior bencilación con BrBn y NaH en DMF condujo al glucosaminitol derivado 2 (60 %). Por hidrólisis ácida del derivado isopropilidén de 2 (89 %) y posterior protección selectiva del alcohol primario en C-6 con tbutildifenilclorosilano se obtuvo 3 (84 %). El derivado alditol 3 se glicosidó con tricloroacetimidato de O-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-galactopiranosa) (4) para dar el disacárido alditol 5 precursor de lactosaminitol.