La quimioterapia con Temozolomida no reduce la eficacia antitumoral de la inmunoterapia en modelos murinos de cancer de cerebro

CANDOLFI; YAGIZ; WIBOWO; ALZADEH; PUNTEL; LOWENSTEIN; CASTRO

Mar del Plata

Congreso; Reunion anual de la Sociedad Argentina de Investigaciones Clinicas; 2012

Sociedad Argentina de Investigaciones Clinicas

El glioblastoma multiforme (GBM) es el tumor cerebral primario más agresivo y frecuente. La incorporación de quimioterapia con temozolomida (TMZ) al tratamiento quirúrgico y la radioterapia ha incrementado la sobrevida mediana de los pacientes de ~6 a ~20 meses, pero la sobrevida a 3 años sigue siendo menor al 5%. La administración intratumoral de vectores adenovirales que expresan la citoquina Flt3L y la molécula citotóxica timidina quinasa (TK) desencadena una respuesta inmune antitumoral que induce regresión tumoral en modelos preclínicos de GBM. Dado que la quimioterapia puede resultar en inmunosupresión, es importante determinar si el tratamiento con TMZ afecta la eficacia de la inmunoterapia propuesta. Evaluamos el efecto de la TMZ en ratones portadores de tumores intracraneales (GBM: GL26 y GL261; y melanoma metastático: B16). El tratamiento intratumoral con Ad.TK+Ad.Flt3L indujo regresión tumoral y sobrevida a largo plazo (100 d) en ~40% de los ratones portadores de tumores cerebrales (p<0.05, Log-rank test). La administración sistémica de TMZ no solo no impidió el efecto antitumoral de Ad.TK+Ad.Flt3L, sino que incrementó en los 3 modelos el porcentaje de ratones sobrevivientes (~55-60%). La administración de TMZ redujo levemente la infiltración intratumoral de macrófagos, pero no afectó el reclutamiento de linfocitos T y células dendríticas inducido por Ad.TK+Ad.Flt3L. El efecto antitumoral de Ad.TK+Ad.Flt3L+TMZ parece requerir un sistema inmune intacto, ya que el tratamiento fallo por completo en ratones implantados con tumores GL26 que carecían de linfocitos (CD4-/-, CD8-/- Rag1-/-, Igh-/-) o células dendríticas (CD11c-/-) o que no producian IFN-g (IFN-g-/-). Nuestros resultados contradicen la nocion de que la quimioterapia es invariablemente inmunosupresora y sugieren que la administración de TMZ no afectaría el desarrollo de inmunidad antitumoral inducido por Ad.TK+Ad.Flt3L.