El tratamiento combinado de ácido retinoico con un inhibidor de la quinasa de adhesión focal previene el crecimiento y metástasis de células de cáncer de mama.

VANDERHOEVEN, F; CASTRO GUIJARRO, AC; MONDACA, JM; REDONDO, A; FERNANDEZ-MUÑOZ, JM; SANCHEZ AM; FLAMINI MI

Buenos Aires

Congreso; XX Congreso Internacional de Cancerología SAC / II Congreso SAC LACORT Cáncer en la mujer; 2022

Sociedad Argentina de Cancerología

El ácido retinoico all-trans (RA), principal metabolito de la vitamina A, regula programas géneticos implicadosen el desarrollo y homeostasis, siendo un agente prometedor para el tratamiento y quimioprevenciónde diferentes neoplasias, incluidas el cáncer de mama (CM). La quinasa de adhesión focal (FAK), es unregulador crucial de la migración celular, y su sobreexpresión está asociada a tumores metastásicos, razónpor la cual se han desarrollado inhibidores farmacéuticos (FAKi) para contrarrestar su acción.ObjetivosEl objetivo de este trabajo fue evaluar la combinación de RA+FAKi en la inhibición de la progresión tumoral.Material y métodosMediante análisis in sílico, in vitro (ensayos de viabilidad, adhesión y migración celular, Western Blot,inmufluorescencia) e in vivo (crecimiento ortotópico tumoral y metástasis experimental a pulmón).ResultadosDemostramos la sobreexpresión de RARA, SRC y PTK2 (que codifican para RARα, Src y FAK,respectivamente) en todas las células mamarias analizadas. Además, existe un patrón diferente de genesup/down-regulated entre líneas resistentes y sensibles a RA. En líneas de CM resistentes a RA, se observala modulación de la expresión de genes involucrados en la señalización de la vía Src-FAK luego deltratamiento con RA. En células LM3 de adenocarcinoma mamario murino, el RA y FAKi administrados porseparados disminuyeron la viabilidad, adhesión y migración, siendo el efecto mayor cuando se administrancombinados. RA y RA+FAKi indujeron la relocalización nuclear de FAK y todos los tratamientos (RA, FAKiy RA+FAKi) disminuyeron su expresión. En el modelo in vivo, RA y FAKi administrados por separadoredujeron el crecimiento tumoral pero el tratamiento combinado indujo una inhibición más potente.Además, RA redujo significativamente la metástasis pulmonar de células LM3.ConclusionesEstos resultados indican que la resistencia a RA podría deberse a la desregulación de genes targets de RA,incluidos los que codifican componentes de la vía SrcFAK. Nuestro estudio también demuestra que RAjuega un papel esencial en la interrupción del crecimiento tumoral y la diseminación metastásica de célulasde CM, in vitro e in vivo, al controlar la expresión y localización de FAK. RA+FAKi exacerban estos efectos,lo que sugiere que la sensibilidad a las terapias de RA podría aumentar con la coadministración de FAKien tumores de CM.