Progesterona Induce en Cáncer de Mama la Expresión de Galectina-1 y el Aumento de Células T Regulatorias: Implicancias en Mecanismos de Escape Tumoral

MARIANA SALATINO; DIEGO O CROCI; JUAN M ILARREGUI; GERMAN BIANCO; MARTA A TOSCANO; GABRIEL A RABINOVICH

La Falda

Congreso; LVI Reunion Anual de la SAI; 2008

Sociedad Argentina de Inmunologia

body { background: #FFFFFF; margin: 0px; padding: 0px; } Considerando el impacto de la progesterona (Pg) en mecanismos de inmunosupresi¨®n y su contribuci¨®n a la progresi¨®n tumoral, el objetivo del presente trabajo fue evaluar la capacidad de dicha hormona de inducir un estado de privilegio inmunol¨®gico a trav¨¦s del control de mecanismos de escape en c¨¢ncer de mama. Observamos que el tratamiento con el an¨¢logo sint¨¦tico de la Pg acetato de medroxiprogesterona (MPA), indujo la expresi¨®n de galectina-1 (Gal-1), una prote¨ªna de uni¨®n a ¦Â-galact¨®sidos involucrada en el escape tumoral a trav¨¦s de la apoptosis de c¨¦lulas efectoras Th1. Este fen¨®meno se observ¨® en c¨¦lulas de c¨¢ncer de mama humano MCF-7 (FI=2,3 C vs MPA) y T47D (FI=4,3) tratadas con MPA 10-8M y en los tumores hormono-dependientes murinos C4HD tratados in vivo con MPA, tanto a nivel proteico por Western blot (FI=3) como a nivel transcripcional por ensayos de actividad de Luc (FI=3) y RT-PCR en tiempo real (FI=2,6). A su vez, observamos por citometr¨ªa de flujo que el agregado de MPA a un cocultivo de c¨¦lulas MCF-7 con c¨¦lulas mononucleares de sangre perif¨¦rica indujo un incremento en la frecuencia de c¨¦lulas T regulatorias CD4+CD25+FoxP3+ (0,5 vs 1,1%, p<0,05). Asimismo, el tratamiento de ratones portadores del tumor C4HD con MPA determin¨® un aumento significativo en ganglios linf¨¢ticos de la expresi¨®n del marcador espec¨ªfico Foxp3 (FI=2,9, PCR en tiempo real) y un aumento en la proporci¨®n de c¨¦lulas Tregs (4,2 vs 6,9% p<0,05 por citometr¨ªa de flujo). Con el fin de determinar el mecanismo mediante el cual la Pg promueve un incremento de c¨¦lulas Tregs, evaluamos el efecto que dicha hormona ejerc¨ªa sobre la expresi¨®n de la quimiocina CCL22, involucrada en el reclutamiento de Tregs. Notablemente, el tratamiento con MPA indujo un aumento en la expresi¨®n de CCL22 en c¨¦lulas tumorales humanas T47D (FI=2,4) y en el tumor murino C4HD (FI=2,1). En resumen, nuestros resultados indican que en c¨¢ncer de mama la Pg promueve la expresi¨®n de la prote¨ªna inmunosupresora Gal-1 y un incremento en la frecuencia de c¨¦lulas Tregs, las cuales ser¨ªan reclutadas por la producci¨®n tumoral de la quimiocina CCL22. Como resultado de estos eventos se generar¨ªa un estado de inmunosupresi¨®n en el microambiente tumoral contribuyendo a los efectos delet¨¦reos que la Pg ejerce en c¨¢ncer de mama.