La vía de PI3K/Akt, a través de la activación de las isoformas Akt1 o Akt2, regula diferencialmente la proliferación y la migración celular en cáncer de mama.

RIGGIO, M; PERRONE, C; POLO, ML; MAY, M; SAHORES, A; RODRIGUEZ, J; KAEN, DL; CLAUDIA LANARI; NOVARO, V

Mar del Plata

Congreso; LX Reunión de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2015

SAIC

PI3K/Akt es la vía más comúnmente mutada en tumores sólidos; alrededor del 70% de los tumores de mama presentan alguna mutación en esta vía y su activación se asocia con resistencia a terapias. Existen tres isoformas para Akt: Akt1, Akt2 y Akt3, con discrepancias sobre sus funciones específicas. Previamentedemostramosque Akt1 induce el crecimiento hormono-independientede tumores mamarios, por activación de la proteínaribosomalS6, y fosforilación de receptores hormonales en ausencia de ligando. El objetivo de este trabajo fue estudiar el rol diferencial de Akt1 y Akt2 en la progresión tumoral en dos líneashumanas de cáncer de mama, IBH-6 y T47D, y en muestras de pacientes.En las líneas celularessobreexpresamos o inhibimos específicamente cada isoforma y analizamos el fenotipo tumoral obtenido. Elsilenciamiento de Akt1disminuyó la proliferación e incrementó la migración e invasión celularin vitro a través del eje 1-integrina/FAK/MMP9. El silenciamiento de Akt2 disminuyó la motilidad celular regulando proteínas del citoesqueleto como Vimentina y F-actina.Coincidentemente, en xenotransplantes el silenciamiento de Akt1 produjo una disminución del crecimiento tumoral, pero los tumores resultaron altamente infiltrantes. La sobreexpresión de Akt2 también indujo tumores con características infiltrantes pero sin modificar el crecimiento tumoral. El grado de invasión de los tumores con distintos niveles de Akt1 y Akt2se asoció con la expresión de E-cadherina y Vimentina, marcadores de progresión tumoral. Enbiopsias de tumores de mamacon distinto subtipo histológicoencontramos una asociación entre la expresión de Akt2, el grado de invasión tumoral y la pérdida de E-cadherina. Estos resultados demuestran que tanto la expresión de Akt2 como la inhibición de Akt1 juegan un rol relevante en la adquisición del fenotipo invasivo. El estudio de cada isoformay de sus proteínas targetsería fundamental en el diseño de terapias dirigidas a cada tipo y estadío tumoral.