Diseño y síntesis de fotosondas de afinidad aplicables a la elucidación de mecanismos de resistencias en Staphylococcus aureus

MÉNDEZ, L.; LLARRULL, L.I.; TESTERO, S.A.*

Mar del Plata

Simposio; XX Simposio Nacional de Química Orgánica; 2015

La bacteria Gram-positiva Staphylococcus aureus es la principal causa de infecciones intra- y extra-hospitalarias. Un problema creciente en el mundo, y en particular en América Latina, es el sustancial incremento en el número de infecciones debidas a cepas de S. aureus resistentes a meticilina (cepa denominada MRSA).1 Por otro lado, el empleo de fotosondas de afinidad es un método bioquímico utilizado para estudiar en detalle las interacciones que tienen lugar entre el sitio activo de una proteínay su ligando o inhibidor.2 En este trabajo presentamos la síntesis de variantes modificadas de antibióticos beta-lactámicos que puedan ser empleadas como fotosondas de afinidad a fin de elucidar los eventos moleculares que dan lugar a la inducción de los sistemas de resistencia en S. aureus. Nos planteamos obtener derivados de ampicilina que presenten un grupo fotoreactivo unido al grupo amino primario de la cadena lateral unida a C-6 (Esquema 1).Se utilizarán tres grupos fotosensibles: benzofenona, tetrafluorofenilazida y trifluorometilfenildiazirina. La reacción de acoplamiento de los diferentes grupos a la ampicilina se realizará utilizando los ésteres de N-hidroxisuccinimida (2a-c). Empleando esta estrategia sintética hemos obtenido exitosamente los antibióticos fotosensibles 3a y 3b. Estamos trabajando actualmente en la síntesis del derivado de diazirina 3c. La obtención de estas fotosondas representa un gran avance dentro de un proyecto interdisciplinario cuyo fin es lograr caracterizar las proteínas de membrana responsables de la resistencia en S. aureus. Estas proteínas son posibles blancos para el diseño de inhibidores que prolonguen la utilidad de los antibióticos beta-lactámicos para el tratamiento de infecciones debidas a S. aureus resistente a meticilina.Referencias:1- Testero, S.A.; Fisher, J.F.; Mobashery, S. 2010. In Burger Medicinal Chemistry, Drug Discovery and Development, 7th ed., ed. Abraham, D.J.; Rotella, D.P. pp. 259-404. New York: John Wiley &Sons .2- a) Brunner, J. Methods Enzymol.1989, 172, 628-87; b) Kotzyba-Hibert, F.; Kapfer, I.; Goeldner, M. Angew. Chem., Int. Ed. 1995, 34, 1296-312.