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@font-face { font-family: "Times New Roman"; }@font-face { font-family: "Arial"; }p.MsoNormal, li.MsoNormal, div.MsoNormal { margin: 0in 0in 0.0001pt; font-size: 12pt; font-family: "Times New Roman"; }table.MsoNormalTable { font-size: 10pt; font-family: "Times New Roman"; }div.Section1 { page: Section1; } Estudio de la infeccion con virus Junin mediada por lectinas de tipo C Cordo SM, Iula LJ, Forlenza BM, Martinez GM, Candurra NA. Laboratorio de Virología, Dpto de Química Biológica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, UBA. El mecanismo de infección de los distintos virus causantes de fiebres hemorrágicas involucra atributos específicos de los mismos y sin embargo mantiene cierta analogía que podría sugerir vías comunes de patogenia. Los virus causantes de fiebres hemorrágicas infectan preferencialmente monocitos, macrófagos y células dendríticas durante las etapas tempranas de la enfermedad. Así estas células constituyen un objeto de estudio de gran importancia para la comprensión y tratamiento de las fiebres hemorrágicas. Al presente diversos trabajos demuestran que además de contactar un receptor celular específico, los virus interactúan en el paso de entrada con diversos factores celulares, siendo de gran importancia para los virus envueltos las lectinas de tipo C: DC-sign y L-sign. El uso de las lectinas celulares de tipo C como factores de adhesión fue primero estudiado para HIV tipo 1, y se sabe que varias familias de virus usan DC-sign y/o L-sign para internalizarse en las células y propagarse, actuando tanto en infecciones en cis como en trans. Algunos virus como CMV y el virus dengue las utilizan para infectar células dendríticas. Otros virus como hepatitis C, HIV-1, HIV-2 y SIV utilizan estos receptores para favorecer su diseminación. Estudios recientes han demostrado que JUNV y todos los miembros de la familia del Nuevo Mundo utilizan el receptor de Transferrina (TfR1) para infectar células humanas. Sin embargo no es posible descartar otras vías de entrada independientes de TfR1 dado que ya existen antecedentes al respecto en miembros no patogénicos de la familia. Estas vías alternativas tal vez subestimadas en los modelos in vitro actuales, podrían representar vías importantes in vivo donde el virus enfrenta un variedad mayor de tipos celulares, especialmente aquellos del sistema inmune. En este sentido hemos iniciado estudios con resultados muy interesantes, los cuales nos sugieren fuertemente que JUNV es reconocido por proteínas de adhesión específicas de linaje dendrítico: DC-sign. Cultivos celulares expresando (transiente o establemente) este marcador fueron transducidos con un pseudovirus portador del complejo glicoproteico viral. Evaluamos la infectividad en estas células por actividad de luciferasa y en todos los casos observamos un aumento de la eficiencia de infección. Cuando los cultivos fueron infectados con JUNV y la infección evaluada por inmunofluorescencia los resultados fueron iguales. En todos los casos la presencia de DC-sign aumentó la eficiencia de infección de manera significativa. Cuando se bloqueo DC-sign previo a la infección (con manan o anticuerpos específicos) la infectividad observada se correspondió con los controles en ausencia de este marcador. Conclusiones Las lectinas de tipo C actúan como factores denominados de adhesión, favoreciendo la entrada de microorganismos y reconociendo preferentemente glicoproteínas virales que contienen residuos azucarados altamente manosilados. Basados en nuestros resultados y teniendo en cuenta la función de DC-sign nuestro objetivo es establecer el posible rol de estas moléculas, y las células que las expresan, como transportadoras de JUNV desde el sitio de la primera infección hacia células permisivas para su replicación. El mecanismo de infección de los distintos virus causantes de fiebres hemorrágicas involucra atributos específicos de los mismos, al mismo tiempo mantiene cierta analogía que podría sugerir vías comunes de patogenia. Todos los virus causantes de fiebres hemorrágicas infectan preferencialmente monocitos, macrófagos y células dendríticas durante las etapas tempranas de la enfermedad (Geisbert et al., 2004). Por este motivo estas células constituyen un objeto de estudio de gran importancia para la comprension y tratamiento de las fiebres hemorrágicas. Al presente diversos trabajos demuestran que además de contactar un receptor celular específico, los virus interactúan en el paso de entrada con diversos factores celulares, siendo de gran importancia para los virus envueltos las lectinas de tipo C: DC-sign y L-sign (Regan & Whittaker, 2008). El uso de las lectinas celulares de tipo C como factores de adhesión fue primero estudiado para el virus de la inmunodeficiencia humano (HIV) de tipo 1, y se sabe que varias familias de virus usan DC-sign y/o L-sign para internalizarse en las células y propagarse, actuando tanto en infecciones en cis como en trans (Baribaud et al., 2001; Lozach et al., 2007). Algunos virus como citomegalovirus y el virus dengue las utilizan para infectar células dendríticas. Otros virus como hepatitis C, HIV-1, HIV-2 y el virus de la inmunodeficiencia simiana (SIV) utilizan estos receptores para favorecer su diseminación (Pohlmann et al., 2001; 2003; Sabatté et al; 2007). Trabajos recientes han demostrado que JUNV y todos los miembros de la familia del Nuevo Mundo utilizan el receptor de Transferrina (TfR1) para infectar células humanas (Radoshitzky et al., 2008). Sin embargo no es posible descartar otras vías de entrada independientes de TfR1 dado que ya existen antecedentes al respecto en miembros no patogénicos de la familia (Abraham et al., 2009; Flanagan et al., 2008). Estas vías alternativas tal vez subestimadas en los modelos in vitro actuales, podrían representar vías importantes in vivo donde el virus enfrenta un variedad mayor de tipos celulares, especialmente aquellos del sistema inmune. En este sentido hemos iniciado estudios con resultados muy interesantes, los cuales nos sugieren fuertemente que JUNV es reconocido por proteínas de adhesión específicas de linaje dendrítico: DC-sign. Cultivos celulares expresando (transiente o establemente) este marcador fueron transducidos con un pseudovirus portador del complejo glicoproteico viral. Evaluamos la infectividad en estas células por actividad de luciferasa y en todos los casos observamos un aumento de la eficiencia de infección. Cuando los cultivos fueron infectados con JUNV y la infección evaluada por inmunofluorescencia indirecta los resultados fueron los mismos. En todos los casos la presencia de DC-sign aumentó la eficiencia de infección de manera significativa. Cuando se bloqueo DC-sign previo a la infección (con manan o anticuerpos específicos) la infectividad observada se correspondió con los controles en ausencia de este marcador. Las lectinas de tipo C actúan como factores denominados de adhesión, favoreciendo la entrada de microorganismos y reconociendo preferentemente glicoproteínas virales que contienen residuos azucarados altamente manosilados (Cambi et al., 2005). Basados en nuestros resultados y teniendo en cuenta la función de DC-sign nuestro objetivo es establecer el posible rol de estas moléculas, y las células que las expresan, como transportadoras de JUNV desde el sitio de la primera infección hacia células permisivas para su replicación (infección en trans).

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