Síntesis y Estudio de Propiedades Lipofílicas de Carbonatos de Lamivudina (3TC)

RAVETTI, SOLEDAD; GUALDESI, MARÍA SOLEDAD; BRIÑÓN, MARGARITA CRISTINA.

Asociación Química Argentina. Buenos Aires. Argentina.

Workshop; 1º Workshop Argentino de Química Medicinal; 2005

Asociación Química Argentina

Introducción El diseño de nuevos inhibidores del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-1) es un objetivo de interés, especialmente si se considera el problema de la toxicidad y resistencia a los antiretrovirales existentes.1 Lamivudina (3TC) es una de las drogas utilizadas actualmente en el tratamiento del SIDA.2 Se ha demostrado que la misma produce aumento en los niveles de células T4 y disminución en los de HIV, aunque no es efectiva como monoterapia porque genera resistencia a las pocas semanas de haber comenzado el tratamiento, motivo por el cual se la administra conjuntamente con AZT. Parte Experimental La síntesis de esta serie de carbonatos de 3TC se obtuvo a partir de la conjugación del grupo 5´-OH con diferentes alcoholes, utilizando N,N-carbonildiimidazol (CDI) en condiciones anhidras.3  Las propiedades fisicoquímicas, entre otros factores, juegan un rol preponderante en la actividad de una droga, ya que permiten inferir datos sobre su pasaje a través de membranas y por lo tanto su influencia en la absorción, distribución y excreción de las   drogas.4 En este marco, se determinaron los parámetros que presentan mayor interés biológico y farmacéutico. Los valores de coeficiente de partición se obtuvieron por el método de la ampolla y por técnicas cromatográficas en fase reversa, tales como CCD-FR y HPLC-FR.5 Discusión de los resultados. La obtención de nuevos compuestos se realizó por un procedimiento sencillo de síntesis orgánica, con buenos rendimientos. Los valores obtenidos por el método de la ampolla demuestran que los derivados presentan valores de coeficiente de partición mayores al de 3TC, cuando se considera la forma neutra. Todos los nucleósidos estudiados presentan una correlación lineal entre los valores de sus constantes cromatográficas y la concentración de solvente orgánico en la fase móvil. Los métodos utilizados para la determinación del coeficiente de partición han demostrado ser técnicas adecuadas y precisas para describir el carácter lipofílico de esta familia de nucleósidos. Es importante destacar que los derivados obtenidos son significativamente más lipofílicos que 3TC, y por lo tanto potenciales agentes farmacológicos para el tratamiento del SIDA. Conclusiones La introducción de un grupo carbonato (alcoxicarbonilo), en nuevos derivados de nucleósidos, resulta de interés tanto por su utilidad como grupo protector como por la mayor lipofilicidad que les confiere, mejorándoles considerablemente la capacidad para penetrar membranas lipídicas, un aspecto fundamental para el diseño de nuevas prodrogas de compuestos farmacológicamente activos. Referencias 1- Montagnier, L.; Dauguet, C. y col.; Ann. Inst. Pasteur, Virol.; (1984), 119-134. 2- Mitsuya, H.; Weinhold, K. J.; Furman, P. A.; St Clair, M. H.; Lehrman, S. N.; Gallo, R. C.; Bolognesi, D.; Barry D. W.; Broder, S. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1985, 82, 7096-7100. 3- Pochet, S.; Kansal, V.; Destouesse, F.; Sarfati, S.R. Tetrahedron Letter, (1990), 31, 6021-6024. 4- J.Wells, “Pharmaceutical Preformulation. The Physicochemical Properties of Drug Substances”, Ellis Horwood, 1º Ed 1988. 5- a) G.L.Biagi, A.M.Barbaro, A. Sapone, M. Recanatini, J.Chromatogr.A, 662, 341 (1994). b) C. Hansch, in “Correlation Analysis in Chemistry and Biology”, N.B. Chapman, J. Shorter, Eds. Plenum, N.Y. 1978.