Genética de la inmunidad innata y síndrome metabólico. Polimorfismo funcional de TLR4

A PENAS STEINHARDT; ML TELLECHEA; MF ARANGUREN; C NONAKA; R COCCAGNA; A KOHAN; GD FRECHTEL; MJ TAVERNA

Buenos Aires

Congreso; 12º Congreso Internacional de medicina interna del Hospital de Clínicas; 2008

Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires

El síndrome metabólico (SM) es un conglomerado de factores de riesgo cardiometabólicos asociado a resistencia a la insulina e inflamación subclínica generalizada, e integrado por la combinación de tres o más de las siguientes alteraciones: obesidad central, hipertrigliceridemia, hipoalfalipoproteinemia, elevación de la presión arterial e incremento de la glucemia, que conduce a un riesgo elevado de diabetes y enfermedad cardiovascular. El gen TLR4 (Toll-Like Receptor 4), receptor de lipopolisacáridos, se expresa en tejidos insulinosensibles, como el tejido adiposo, y regula la inmunidad innata. Aná lisis funcionales en este gen han sugerido que la presencia del genotipo Asp299Asp del polimorfismo Asp299Gly (rs4986790) se asocia a mayor respuesta inflamatoria mediada por TLR4. Objetivos: explorar asociaciones entre el polimorfismo rs4986790 de TLR4 y el riesgo de SM en hombres no diabéticos. Material y Métodos: reclutamiento de 506 hombres adultos no emparentados, donantes de sangre en el Departamento de Hemoterapia del Hospital de Clínicas (UBA), exámenes antropométricos y bioquímicos (dosajes en ayunas de lípidos, insulinemia y glucemia), y genotipificación de rs4986790 por RFLP-PCR (enzima NcoI). Diagnóstico de SM según los criterios del NCEP/ATP III (National Cholesterol Education Program?s Adult Treatment Panel III). Resultados: la prevalencia de SM fue de 30,6% (n = 155). La frecuencia de genotipos fue: Asp299Asp 89,5% (n = 453), Asp299Gly 10,3% (n = 52) y Gly299Gly 0,2% (n = 1), y su distribución respetó la ley de Hardy-Weinberg (P = 0,7). La frecuencia del alelo menor Gly299 fue 5,3%, semejante a la de otros grupos étnicos caucasianos. La prevalencia del genotipo Asp299Asp fue más elevada en individuos con SM (93,5%) que sin SM (87,7%, ÷2 = 3,86, P = 0,0496, OR (odds ratio) = 2,02 [IC 95% 1,00-4,08]). El índice de insulinorresistencia HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment) fue más elevado en portadores de Asp299Asp (2,19) que en no portadores (1,81, P = 0,029). La prevalencia de Asp299Asp fue mayor en individuos con glucemias de ayuno por encima del percentilo 75 (97 mg/dl) que por debajo (94,4 versus 87,8%, respectivamente), (2 = 4,39, P = 0,036, OR = 2,36 [IC 95% 1,06-5,25]). Análisis multivariados confirmaron la asociación independiente entre SM y Asp299Asp (P = 0,0375, coef. de regresión = 1,37 [IC 95% 1,25- 1,48]). Conclusiones: el genotipo Asp299Asp del polimorfismo rs4986790 de TLR4 ha sido asociado por primera vez a riesgo de SM y a menor insulinosensibilidad, en hombres argentinos adultos no diabéticos, sanos previos. Dichos resultados son sostenidos por: 1) la participación primaria y unívoca de un estado inflamatorio subclínico sistémico en la fisiopatogenia del SM, 2) el grado funcional del polimorfismo rs4986790 demostrado in vitro y en análisis in silico por softwares predictivos (ej.: PolyPhen, SNPeffect, etc.) que sugieren mayor respuesta inflamatoria de TLR4 en portadores de Asp299Asp que en no portadores, y 3) estudios que muestran que la invalidación de TLR4 previene la insulinorresistencia en modelos animales de SM.