Asociación del polimorfismo +3725G/C en el gen TLR4 con componentes del sindrome metabólico

PENAS STEINHARDT A; TELLECHEA M; GOMEZ ROSSO L; ARANGUREN F; FRECHTEL G; POSKUS E

Mar del Plata

Congreso; XVII Congreso Argentino de Diabetes; 2010

Sociedad Argentina de Diabetes

Introducción: El gen TLR4 (Toll-Like Receptor 4), juega un rol clave en la activación de la respuesta inmune innata. La pérdida de su función previene la obesidad y la insulino resistencia inducida por dieta. Rciente se describió un polimorfismo en la región 3´UTR del TLR4 (+3725G/C) con posibles implicancias en la regulación de la expresión del gen. Objetivos: Explorar la asociación entre dicho polimorfismo y distintas variables categoricas y continuas de SM en individuos sin antecedentes patológicos conocidos. Material y métodos: Se reclutaron 782 hombres adultos no emparentados, donantes de sangre en el Departamento de Hemoterapia del Hospital de Clínicas (UBA), los que fueron sometidos a exámenes antropométricos y clínicos (peso, talla, circunferencia de cintura y presión arterial) y bioquímicos de TG, HDLc, insulinemia y glucemia en ayunas). Se determinó la presencia de SM de acuerdo a los criterios del ATPIII y se genotipificó el polimorfismo +3725G/C mediante la técnica de PCR-CTPP (PCR confronting two-pair primers). Se comparo la prevalencia de portadores del genotipo C/C entre sujetos sin componentes de SM (0) y aquellos con 1, 2 y 3 o mas componentes (diagnóstico de SM).por medio de tablas de contingencia (Test exacto de Fisher). Resultados: Se relizó un análisis de diferentes modelos bioinformático de la región 3´UTR definiendo esta región como una zona trascendente en la regulación de la expresión del gen, por la presencia de sitios ricos en Adenina y Uracilo (AREs) y de unión a micro-ARN, indicando un rol significativo en la estabilidad del ARNm. La frecuencia de genotipos fue: G/G 79,4% (n=621 ), G/C 18,7% (n=146) y C/C 1,9% (n=15), su distribución respetó la ley de Hardy-Weinberg (P=0,07). La frecuencia del alelo menor C fue 11%, semejante a la de otros grupos étnicos caucasianos. Se hallaron diferencias significativas cuando se comparo la prevalencia del genotipo C/C entre los 4 grupos (p=0,008) y cuando se comparo la prevalencia del genotipo C/C entre los siguientes grupos: 0 vs SM p=0,014, OR=0,1 [IC 95% 0,017-0,643]) y 0 vs 2 p=0,027, OR=0,193 [IC 95% 0,046-0,817]). Conclusiones: El genotipo C/C del polimorfismo +3725G/C (rs11536889) en el gen del TLR4 ha sido asociado por primera vez como factor protector para el desarrollo de SM. Este efecto protector estaría determinado por la posible inestabilidad del ARNm del TLR4 que disminuiría la expresión del gen. La menor presencia del TLR4 estaría disminuyendo el desarrollo del estado inflamatorio subclínico sistémico característico del SM. Dichos resultados son también congruentes con estudios en modelos animales que muestran que la invalidación de TLR4 previene el sobrepeso y las alteraciones metabólicas asociadas.