Estudio del mecanismo catalítico de enzimas carboxilesterasas con relevancia biofarmacéutica

RIBONE, S.R.; QUEVEDO, M.A.

Conferencia; Simposio Iberoamericano COIFFA 2020; 2020

La necesidad de racionalizar las posibles vías de metabolización/bioactivación (M/B) en el organismo de diferentes moléculas exógenos con potencial actividad farmacológica es de suma importancia para la química medicinal debido a: 1) alta tasa de M que sufren un gran número de candidatos a convertirse en fármacos (F), durante las etapas de desarrollo de los mismos, lo cual ocasiona el abandono de su desarrollo generando altos costos de producción; (Tsaioun, K., 2016) y 2) la B selectiva de profármacos (PF), generando el F responsable de la acción terapéutica deseada, en una sección particular del organismo. (Oda, S., 2015) Los mencionados procesos de M/B son llevados a cabo por diferentes tipos de enzimas, dentro de las cuales la familia de las Carboxilesterasas (CES) es reconocida como la responsable de la M y B de F y PF de uso clínico. (Hatfield, M. J., 2010; Fukami, T., 2015) Dentro de esta familia, centramos los estudios sobre uno de los subtipos más importantes: CES1. (Hatfield, M. J., 2010; Fukami, T., 2015) Si bien se han reportado reglas generales sobre la especificidad estructural de los sustratos que metaboliza este subtipo de CES, lo detalles moleculares de esta especificidad aún son desconocidos. (Hatfield, M. J., 2010; Fukami, T., 2015) Un claro ejemplo de esto lo representan los acetatos de orto y para nitrofenilo (oNPA y pNPA, respectivamente, Fig. 1), que a pesar de su similitud estructural, se ha reportado una gran diferencia en su afinidad y tasa de metabolización por CES1. (Hatfield, M. J., 2010) OBJETIVO: El presente trabajo se centra en la utilización de estudios híbridos QM/MM con el fin de dilucidar a nivel molecular la especificidad catalítica de CES1 por éstos sustratos. Estos estudios resultan de gran interés para dilucidar las potenciales vías de metabolización de futuros candidatos a convertirse en F y permitirá el diseño de nuevos PF con bioactivación selectiva mediada por CES que presentan localizaciones tisulares particulares.