Síntesis y estabilidad química de nuevos derivados ácidos de zidovudina

SCHENFELD, E.M.; RIBONE, S.R.; BRIÑÓN, M.C.; QUEVEDO, M.A.

Mar del Plata

Congreso; XIX Simposio Nacional de Química Orgánica; 2013

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica (SAIQO)

Zidovudina (AZT, Fig. 1) fue el primer agente anti-HIV aprobado para el tratamiento del SIDA, y si bien su eficacia está ampliamente demostrada, la alta incidencia de efectos tóxicos motiva una activa búsqueda de nuevos de derivados más seguros. La velocidad de regeneración de AZT a partir de dichos derivados constituye un aspecto esencial en su potencial utilidad terapéutica, por lo que la exploración de diversos patrones de sustitución química y su correspondiente estabilidad es un aspecto central. En el presente trabajo se reporta la derivatización de AZT en la posición 5?-OH con ácidos dicarboxílicos (AZT-Ac, Fig. 1), y la determinación de la correspondiente estabilidad química a diversos valores de pH. Se sintetizaron tres derivados AZT-Ac por combinación con los ácidos succínico (AZT-Suc, Fig. 1, n=2), glutárico (AZT-Glu, Fig. 1, n=3) y adípico (AZT-Adi, Fig. 1, n=4). El procedimiento sintético involucró la generación in situ de los anhídridos de ácidos correspondientes empleando N,N?-diciclohexilcarbodiimida como agente acoplante y 4-dimetilaminopiridina como catalizador, en diclorometano (DCM) como solvente (tiempo de reacción 48 hs).1 La purificación involucró extracciones líquido-líquido con cambio de pH y una etapa final de liofilización. Los productos fueron caracterizados mediante resonancia magnética nuclear (1H y 13C) y espectrometría de masas de alta resolución. Con relación a la estabilidad química de AZT-Suc, AZT-Glu y AZT-Adi, se observó que los tres derivados se mantuvieron intactos durante 48 hs en buffers pH 2 y pH 7,4 a 37 °C. A pH 10 los tiempos de vida media (t1/2) fueron 8,9; 7,7 y 6,8 hs, para AZT-Suc, AZT-Glu y AZT-Adi, respectivamente. La excelente estabilidad química a pHs 2 y 7,4 de los tres derivados AZT-Ac, les permitirá mantener su integridad durante un potencial uso terapéutico por administración oral. Si bien la estabilidad de los tres derivados a pH 10 es menor, debido a una hidrólisis básica, la velocidad de dicho proceso es lo suficientemente baja para posibilitar procedimientos sintéticos y de purificación en estas condiciones. Estos derivados ácidos de AZT con adecuados perfiles de estabilidad química, presentan gran potencialidad como agentes anti-HIV per se. Se plantea como proyección la posterior esterificación / amidación del grupo ácido carboxílico y el correspondiente estudio de estabilidad.