Síntesis y propiedades fisicoquímicas de nuevos profármacos de zidovudina

NIETO, L.E.; ANDRADA, D.; PIERINI, A.; BRIÑÓN, M.C.; QUEVEDO, M.A.

Villa Carlos Paz

Congreso; XVIII Simposio Argentino de Química Orgánica (SINAQO); 2011

Sociedad Argentina de Investigadores en Química Orgánica (SAIQO)

Zidovudina (AZT, 1) fue el primer fármaco aprobado para el tratamiento del SIDA, y si bien su efectividad se ha sido demostrada ampliamente, presenta numerosos efectos adversos que condicionan su uso. Por ello, resulta de gran interés el diseño de derivados de 1 con propiedades fisicoquímicas adecuadas. En nuestro grupo de trabajo se han sintetizado nuevos derivados incorporando un puente oxalilo en la posición 5?-OH (2) y aminoácidos esenciales (3),1 los cuáles mantuvieron la actividad anti-HIV de 1. Un aspecto esencial relacionado con la efectividad anti HIV de estas moléculas es la velocidad de regeneración de 1 por hidrólisis del puente oxalilo. En el presente trabajo se reporta la optimización de la síntesis de 2, 3 y la obtención de un nuevo derivado (4), con el objetivo de analizar la velocidad de hidrólisis en medios acuosos y su relación con la estructura química del sustituyente incorporado al puente oxalilo. La síntesis de 2 arrojó un rendimiento global del 95%, mientras que los de 3 y 4 fueron del 50 y 65 %, respectivamente. Por HPLC se observó qué 3 es más lipofílico que 4, (tR: 6,9 y 4,4 min, respectivamente), sugiriendo que la metilación sobre la posición carboxilo del aminoácido ocasiona un importante cambio conformacional en la molécula. Para estudiar este aspecto se llevaron a cabo estudios conformacionales mediante técnicas computacionales basadas en dinámica molecular (simmulated annealing), evidenciando que 4 adquiere una disposición más desplegada que 3, con el puente oxalilo más expuesto al solvente. Los estudios de estabilidad química a temperatura ambiente en buffer fosfato pH 7,4 (100 mM) demostraron que 3 presenta un t1/2 de 46,2 min, mientras que 4 se hidroliza a AZT muy rápidamente (t1/2 < 5 min), observación que es coherente con la mayor exposición hacia el solvente del carbono carbonílico del ester. Luego del análisis de las propiedades electrónicas de 3 y 4 se observó que tanto la electrofilicidad como las cargas NBO sobre 4 son considerablemente mayores que las de 3, lo cual es consistente con la incrementada susceptibilidad a la hidrólisis básica de 4 respecto de 3.