Diseño racional de nuevos inhibidores no-nucleosídicos de la Transcriptasa Reversa con actividad frente a cepa nativa y mutada K103N

RIBONE, S.R.; QUEVEDO, M.A.; MADRID, M.; BRIÑÓN, M.C.

Mendoza, Argentina

Congreso; XVII Simposio Nacional de Química Orgánica (SINAQO); 2009

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica (SAIQO)

Una de las mayores preocupaciones a nivel terapéutico en el tratamiento del virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1), agente causal de Síndrome de Inmunodeficiencia Humana (SIDA), son las mutaciones del mencionado agente, ya que estas producen un fallo en la terapia fruto de la resistencia del mismo. Uno de los blancos terapéuticos que es responsable de esta resistencia a los antivirales es la Transcriptasa Reversa (TR), enzima fundamenta para la replicación del virus. Nuestro grupo de investigación intenta desarrollar nuevos inhibidores No-Nucleosídicos de la Transcriptasa Reversa (INNTR), que sean activos no solo contra esta enzima en su estado nativo (TRn), sino también contra cepas mutadas de la misma, como por ejemplo K103N. Para lograr comprender los mecanismos de resistencia es que centramos nuestro estudio en dos grupos ampliamente estudiados de INNTR conocidos como: Diariltriazinas (DATAs) y Diarilpirimidinas (DAPYs), las cuales tienen una buena actividad contra la cepa de TRn, pero contra la cepa mutada en el residuo K103N (TRm) solo las DAPYs conservan la actividad antiviral mientras que las DATAs ven disminuida 20 veces su actividad.1 El objetivo de este trabajo fue el de encontrar una razón que explique porque existe esta diferencia en actividad contra la cepa K103N de TR, cuando estructuralmente son muy similares. Para esto utilizamos docking molecular de 3 DATAs y 3 DAPYs con TRn y TRm, para observar de que manera interaccionan con los residuos del sitio de unión en cada una de las cepas de la enzima. Los resultados que arrojó este estudio indican que los 3 DATAs estudiados poseían dos formas diferentes de interaccionar con la TRm: una de ellas es la habitual que se observa en las cristalografías,1 donde los anillos laterales están posicionados hacia arriba, mientras que la otra conformación está orientada con los anillos hacia abajo de la cavidad; mientras que los DAPYs solo poseen una conformación al interaccionar con esta cepa de la enzima. Al observar las grillas de afinidades para todos los átomos de los INNTR estudiados encontramos una diferencia entre las grillas de afinidad para los átomos de Nitrógeno entre las DATAs y las DAPYs, en el cual la presencia de mayor cantidad de átomos de Nitrógeno en el anillo central de las DATAs provoca la existencia de las dos conformaciones de interacción igualmente probables. Con estos resultados llegamos a la conclusión de que la razón por la cual las DATAs pierden actividad contra la cepa K103N de TR se debe a que la conformación de anillos hacia abajo no logre las interacciones necesarias para inhibir el normal funcionamiento de la enzima. Con esta conclusión tenemos un punto de partida para el diseño de nuevos INNTR con actividad frente a ambas cepas de la enzima.