Docking Molecular, Dinámica Molecular y Análisis de Interacción a través de la Aproximación MM-PBSA de INNTR

RIBONE, S.R.; QUEVEDO, M.A.; MADRID, M.; BRIÑÓN, M.C.

Los Cocos - Córdoba - Argentina

Workshop; 3er Workshop Argentino de Química Medicinal; 2008

Divisón Química Medicinal, Asociación Química Argentina.

En la Química Medicinal actual, el diseño racional se realiza a través de las herramientas que nos proporciona la química computacional, siendo éstas indispensables para aumentar la probabilidad de éxito en la obtención de nuevos derivados con buena actividad frente a su blanco terapéutico. Utilizando dichas herramientas, y la información existente en bibliografía sobre distintos Inhibidores No Nucleosídicos de la Transcriptasa Reversa (INNTR) y su acción frente a la TR, tanto nativa (TRn) como mutada (TRm), se desarrolló una metodología tendiente a diseñar derivados anti HIV mas potentes. Se comenzó con la selección de un conjunto de complejos INNTR-TR divididos en dos grupos: a) complejos ligando-TRn y b) complejos ligando-TRm en el residuo 103 (TRm103). Dentro de cada grupo, se utilizaron complejos cristalográficos obtenidos on line, a través de la Protein Data Bank, y de complejos calculados obtenidos a través de procedimientos de docking molecular (Autodock3), analizando los INNTR en su sitio de unión específico dentro de la cavidad de la enzima. Se minimizaron las estructuras de cada INNTRs, para  determinar correctamente las cargas RESP (Restrained Electrostatic Potencial) sobre cada átomo (Gaussian98). A todos los complejos TR-INNTR se le aplicaron la metodología de dinámica molecular. Para esto, se minimizaron los sistemas, luego se calentaron desde 0ºK hasta 300ºK, durante 20 picosegundos de simulación,  seguido de una equilibración (50 picosegundos más) y finalmente se continuó hasta un total de 3 nanosegundos (Amber8). Para analizar la calidad de las interacciones se determinaron los componentes energéticos, por el cual se rigen las mismas, a través de una aproximación por mecánica molecular llamada Poisson-Boltzmann surface area (MM-PBSA). Se observó como el componente de van der Walls (VdW) aumenta gradualmente a medida que aumenta la actividad biológica. Esto se relaciona con el hecho de que la cavidad posee características hidrofóbicas con residuos cuyas cadenas laterales aromáticas y alifáticas son capaces de realizar interacciones del tipo VdW con el antiviral que ocupa el sitio de unión. Se observó, tanto para los complejos con TRn como con TRm103, una correlación estadísticamente apreciable entre el componente de VdW y la actividad biológica de los mismos lo que se muestra en las ecuaciones 1 y 2 respectivamente. Podemos concluir, que los nuevos derivados deberán poseer grupos hidrofóbicos, que a su vez sean capaces de aumentar las interacciones del tipo VdW, para ver aumentada su actividad frente a ambas formas de la enzima. Teniendo en cuenta esta información, se diseñará una nueva generación de derivados de estas familias.