Aplicación de estudios de unión a proteína y de relación estructura química constante de afinidad en el diseño de nuevas drogas

RIBONE, S.R.; QUEVEDO, M.A.; MORONI, G.N.; BRIÑÓN, M.C.

Mar del Plata - Argentina

Congreso; 8vo. Congreso Argentino del Medicamento; 2004

Conferación Farmacéutica Argentina

Introducción. El grado de unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas incide en su comportamiento farmacocinético y farmacodinámico. Existen drogas cuya baja unión a albúmina sérica humana (ASH) altera considerablemente la eficiencia terapéutica, como es el caso de zidovudina (AZT), utilizada en el tratamiento de la infección provocada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El presente trabajo involucró el estudio de la unión a ASH de nueve derivados de AZT y el análisis de la relación entre sus constantes de afinidad y las propiedades estructurales y conformacionales correspondientes. Objetivos. Determinar las constantes de afinidad (log Kaf) de derivados de AZT, estableciendo su relación con las propiedades fisicoquímicas y estructurales más relevantes, como así también el estudio teórico de la interacción entre los ligandos y ASH. También se analizó el efecto de la presencia de ácidos grasos en la afinidad del ligando. Materiales y Métodos. Se usaron técnicas de ultrafiltración, cromatografía liquida de alta performance (HPLC) y métodos computacionales. Resultados. La fracción unida a ASH de los nuevos derivados (entre 13,6 y 47%) fue mayor que la de AZT (12%), estableciéndose las relaciones cuali y cuantitativas correspondientes. Se construyeron modelos de la interacción intermolecular ligando-proteína, identificando los sitios de unión correspondientes. La afinidad de estos derivados por la ASH se vio modificada por la presencia de ácidos grasos. Discusión y Conclusiones. Se observó que estos nuevos derivados de AZT presentaban una mayor afinidad por la ASH, con sus consecuentes efectos farmacocinéticos. Este tipo de metodología puede ser aplicada a otros agentes terapéuticos que se ven limitados por una escasa afinidad por las proteínas transportadoras como la ASH.