Relación estructura-afinidad de nuevos derivados de AZT al sitio I de la albúmina sérica humana

QUEVEDO, M.A.; RIBONE, S.R.; BRIÑÓN, M.C.

Buenos Aires, Argentina

Workshop; 1er Workshop Argentino de Química Medicinal; 2005

Asociación Química Argentina

RELACIÓN ESTRUCTURA-AFINIDAD DE NUEVOS DERIVADOS DE AZT AL SITIO I DE LA ALBUMINA SERICA HUMANA   Mario QUEVEDO*; Sergio RIBONE; Margarita BRIÑÓN.   Dpto Farmacia ? Fac.Cs. Químicas ? U.N.C. Haya de la Torre esq. Medina Allende s/n ?Cdad. Universitaria ?5000? Cba, Argentina. *alfredoq@dqo.fcq.unc.edu.ar     Introducción   La albúmina sérica humana (ASH), es la responsable de la unión y transporte en plasma de compuestos endógenos y drogas administradas.1 Dicha unión tiene profundos efectos en la farmacocinética de las drogas, afectando el tiempo de vida media plasmático (t1/2), el cual a su vez determina el tiempo que la droga permanecerá en el organismo. Numerosas drogas exhiben baja afinidad por ASH, entre las que se encuentra zidovudina (AZT, 1), primera droga aprobada por la FDA para tratar el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). A pesar de haber demostrado su eficacia clínica en sus años de uso, AZT presenta efectos secundarios importantes, que provienen fundamentalmente de la necesidad de administrar dosis demasiado frecuentes como consecuencia de su corto t1/2 (»1 h).2 Una excelente estrategia para aumentar el t1/2 de AZT es elevar su fracción unida a ASH, la cual se encuentra limitada al 12%.3 Por ello, realizar estudios exhaustivos de la interacción intermolecular AZT-ASH y comprender las causas de su baja afinidad, es una piedra basal en el intento de obtener nuevos derivados de AZT con mejores índices terapéuticos. La química computacional constituye en este sentido una herramienta extremadamente poderosa para establecer modelos que aporten moléculas bioactivas altamente eficientes. De esta manera, el presente trabajo se centra en el estudio asistido por computadoras de las interacciones intermoleculares entre ASH y AZT, como así también con una serie de nuevos derivados de AZT, y las relaciones existentes entre sus propiedades fisicoquímicas, los modelos teóricos y las afinidades experimentales halladas.   Parte Experimental   Se determinaron experimentalmente las fracciones de droga unida de AZT y de ocho nuevos derivados bioactivos de AZT obtenidos por asociación con aminoácidos esenciales (2-9), identificando el sitio de unión mediante marcadores del sitio de unión. Dicha afinidad se estudió para la molécula de ASH pura y ASH acomplejada con caprilato de sodio. Empleando estructuras cristalográficas de ASH, y a partir de las estructuras de mínima energía de los nuevos derivados, se empleó el software Autodock3 para la búsqueda de las conformaciones energéticamente mas favorecidas en la interacción con ASH.4 Mediante el software Ligplot y Naccess se identificaron las interacciones intermoleculares y superficies de accesibilidad de solventes correspondientes.5,6     Discusión de los Resultados   Se encontró que la naturaleza de las interacciones ligandos-ASH son diferentes según se encuentren presentes o no los ácidos grasos. Para ASH pura, la accesibilidad de la cavidad del sitio de unión I de ASH se encuentra más restringida y de entorno más hidrofóbico. Así, la unión de los nuevos derivados se encuentra determinada por el Log Po/w, siendo mayor conforme aumenta la lipofilicidad de la molécula. Cuando se encuentra presente el ácido graso, produce un cambio conformacional en la cavidad que la torna mas hidrofílica, siendo ahora las propiedades electrónicas (pKa) las que determinan la afinidad por el sitio de unión. En  todos los casos, la accesibilidad de la molécula a la correspondiente cavidad del sitio también condiciona la afinidad observada.   Conclusiones   La metodología empleada permite explicar, por medio de los modelos teóricos establecidos, la afinidad de AZT y de sus nuevos derivados por el sitio de unión I de ASH pura y ASH acomplejada con ácidos grasos. Los resultados presentados permiten diseñar nuevos derivados de AZT con afinidad maximizada, como así también establecer bases para el diseño racional de otras moléculas con afinidad por el sitio I de ASH.