Estudios Farmacocinéticos para el Desarrollo de una Nueva Prodroga de AZT

QUEVEDO, M.A.

San Luis

Workshop; 2do. Workshop de Química Medicinal; 2006

Asociación Química Argentina

Estudios farmacocinéticos para el desarrollo de una nueva prodroga de Azt Mario A. Quevedo ? Dpto. Farmacia ? Fac. Ciencias Químicas Universidad Nacional de Córdoba ? Argentina. La zidovudina (Azt), fue la primera droga aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento del SIDA, y si bien se ha demostrado extensamente su efectividad frente al virus HIV durante sus años de uso, presenta una serie de efectos adversos que limitan su utilidad terapéutica. Dichos efectos adversos están asociados fundamentalmente a sus propiedades farmacocinéticas subóptimas, lo cual se ve reflejado en un tiempo de vida medio plasmático (t1/2-plasm) demasiado corto (@ 1 h), con la consiguiente necesidad de administrar dosis de droga frecuentes y elevadas. La zidovudina (Azt), fue la primera droga aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento del SIDA, y si bien se ha demostrado extensamente su efectividad frente al virus HIV durante sus años de uso, presenta una serie de efectos adversos que limitan su utilidad terapéutica. Dichos efectos adversos están asociados fundamentalmente a sus propiedades farmacocinéticas subóptimas, lo cual se ve reflejado en un tiempo de vida medio plasmático (t1/2-plasm) demasiado corto (@ 1 h), con la consiguiente necesidad de administrar dosis de droga frecuentes y elevadas. La zidovudina (Azt), fue la primera droga aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento del SIDA, y si bien se ha demostrado extensamente su efectividad frente al virus HIV durante sus años de uso, presenta una serie de efectos adversos que limitan su utilidad terapéutica. Dichos efectos adversos están asociados fundamentalmente a sus propiedades farmacocinéticas subóptimas, lo cual se ve reflejado en un tiempo de vida medio plasmático (t1/2-plasm) demasiado corto (@ 1 h), con la consiguiente necesidad de administrar dosis de droga frecuentes y elevadas. En base a ello, nuestro grupo de investigación se encuentra trabajando en la obtención de nuevos derivados de Azt, diseñados para optimizar los aspectos farmacocinéticos que son responsables de su corto t1/2-plasm, entre los que se encuentra fundamentalmente su escasa capacidad de unión a proteínas plasmáticas. En el presente trabajo se exponen las conclusiones alcanzadas, luego de realizar estudios farmacocinéticos sobre el derivado Azt-ac, el cual constituye el candidato más prometedor dentro de una serie de 10 nuevos derivados de Azt. Los estudios se inician con la determinación in vitro de la fracción de droga unida a dos especies diferentes de albúmina sérica humana (ASH): a) en estado puro (ASHp) y b) acomplejada con ácidos grasos (ASHag). Se concluyó que Azt-ac posee una afinidad por la ASHp significativamente aumentada respecto del líder, mientras que por ASHag su afinidad es significativamente menor. Posteriormente, se realizaron estudios de estabilidad plasmática in vitro de Azt-ac, determinando que es rápidamente hidrolizado en plasma para regenerar el Azt. Así se concluyó que la molécula es eficientemente atacada por las esterasas plasmáticas, siendo un factor muy importante su escasa unión a ASHag, la cual es la especie de ASH predominante en plasma. Luego, en el marco de los estudios farmacocinéticos in vivo, se determinó el perfil de concentración plasmática de AZT en función del tiempo luego de una administración intravenosa en ratas de 20 mg/kg de Azt y de Azt-ac, respectivamente. En ambos casos, sólo se detectó la presencia de Azt en plasma, aunque las cinéticas de eliminación responden a un modelo monocompartimental y bicompartimental luego la administración de Azt y Azt-ac, respectivamente. En éste último caso, para la fase b del perfil plasmático de AZT, se observó que su tiempo de vida media se encuentra significativamente aumentado, y considerando la ventana terapéutica de Azt (0,27-16,00 mg/L), se determinó que el período de efectividad de Azt luego de la administración de Azt-ac se encuentra prolongado respecto de la admnistración de AZT como tal. Se propone que dicho  efecto responde a la diferencia de afinidad de AZT-Ac por ASHp y ASHag, la cual es mayor por ASHp (presente en el fluido extracelular) que por ASHag (presente en el fluido intravascular), lo cual conduciría a su acumulación en el primer compartimento. Es así, que la obtención de nuevos derivados de Azt con afinidades relativas por ASHp y ASHag optimizadas, resulta una manera muy eficiente de prolongar su t1/2-plasm, por lo que para establecer las bases estructurales de dichas afinidades relativas, se realizaron estudios de docking y de dinámica molecular de Azt y Azt-ac utilizando ASHp y ASHag, identificando las interacciones intermoleculares responsables de la afinidad observada en cada caso en particular. Finalmente, y para evaluar una potencial administración de Azt-ac por vía oral, se estudió su permeación a través de intestino evertido de rata, determinando que Azt-ac atraviesa intacto el tejido intestinal, aunque con una velocidad menor que Azt. Dicho proceso de transporte podría llevarse a cabo por medio de un pasaje paracelular, mientras que para Azt se observó un transporte facilitado.