Screening virtual de potenciales inhi- bidores de la proteasa principal (mpro) del sars-coc-2.

GRICH, A.; CERUTTI, JUAN P.; DEHAEN, W.; QUEVEDO MA

Ciudad de México

Simposio; Simposio Iberoamericano COIFFA 2022; 2022

COIFFA

La pandemia causada por el SARS-CoV-2 sigue generando impacto sanitario a nivel mundial.¹ A los fines del desarrollo de terapias antivirales, se han identificado diversos blancos terapéuticos asociados a este virus los cuáles son factibles de ser inhibidos mediante el diseño de fármacos antivirales.² Entre los más estudiados se encuentra la enzima proteasa principal (Mpro), responsable de hidrolizar selectivamente el polipéptido codificado por el virus para generar las proteínas funcionales requeridas en el ciclo viral normal.³ Esta proteína está altamente conservada entre los coronavirus, y además posee una alta homología entre diferentes subtipos de, lo cual constituye un gran interés respecto de las posibilidad de desarrollar fármacos antivirales de amplio espectro.⁴Entre los inhibidores de Mpro en desarrollo, se pueden identificar a los inhibidores reversibles de la enzima, los cuáles actúan por competición reversible con el sustrato natural. Por otra parte, los inhibidores irreversibles de Mpro han cobrado en los últimos años un significativo interés, los cuáles actúan mediante unión irreversible al residuo catalítico Cys145. Nirmatrelvir fue el primer inhibidor covalente de esta enzima aprobado por la FDA a fines del 2021 en contexto de emergencia para el tratamiento de casos graves/moderados de COVID-19.⁵ Este fármaco presenta una estructura peptidomimética clásica, lo cual constituye un limitante en términos de biodisponibilidad y estabilidad químico/enzimática.⁶ En este sentido, las estrategias modernas En este contexto, en el presente trabajo se aborda el diseño basado en la estructura de Mpro de inhibidores irreversibles de Mpro basados en el núcleo 1,2,3-triazol, utilizado como reemplazo biosisotérico no clásico del enlace peptídico, con el objetivo general de obtener inhibidores mas potentes y con mejores perfiles biofarmacéuticos comparados con Nirmatrelvir.