Redefiniendo genes ortólogos de pez cebra utilizando herramientas web

HILL-TERAN, GUILLERMINA; AYBAR, MANUEL; COUX, GABRIELA

Rosario

Taller; 1er Encuentro Zebrafish en Red Argentina (ZebRA); 2023

Zebrafish en Red Argentina

Las anomalías craneofaciales congénitas son un grupo de defectos causados por el desarrollo anormal de la cabeza y los huesos faciales que derivan fundamentalmente de las células de la cresta neural. Estas son células migratorias que dan lugar a hueso, cartílago y neuronas durante la embriogénesis. El síndrome de Treacher Collins (TCS) es un trastorno autosómico dominante que afecta el desarrollo craneofacial en la etapa embrionaria. Mutaciones en TCOF1 son responsables de más del 80% de los casos de TCS. El gen TCOF1 desempeña un papel crucial en la regulación del desarrollo de la cresta neural, que a su vez influye en la formación de las estructuras craneofaciales. TCOF1 y otros genes asociados al TCS (que representan alrededor del 9% de los casos), desempeñan funciones importantes en la transcripción y procesamiento del ARN ribosómico. Sorprendentemente, a pesar de la necesidad global de ribosomas en las células, estas ribosomopatías se caracterizan por presentar fenotipos tejido-específicos particulares. En nuestro laboratorio estudiamos los mecanismos genéticos que contribuyen a la morfogénesis craneofacial. En este sentido, se realizaron experimentos de pérdida de función mediada por oligonucleótidos Morpholino de un gen en el cromosoma 13, identificado en un principio como el ortólogo de TCOF1 en el pez cebra. Estos experimentos resultaron en malformaciones craneofaciales que recapitulan con precisión las principales características del TCS. Sin embargo, actualizaciones posteriores en las bases de datos renombraron a este gen como nolc1 y al mismo tiempo, la base de datos de pez cebra (ZFIN) identificó a un gen diferente en el cromosoma 14 como el ortólogo de TCOF1 en pez cebra. En humanos, NOLC1 y TCOF1 son genes parálogos que codifican proteínas intrínsecamente desordenadas de gran tamaño con regiones de baja complejidad que entorpecen las alineaciones y comparaciones de secuencias. Esto, junto con las complejidades genómicas del pez cebra, como la duplicación del genoma completo, dificultan la identificación del ortólogo de TCOF1. En este estudio, presentamos evidencia que indica que el gen en el cromosoma 14 no es el ortólogo de TCOF1. Nuestro análisis también sugiere que el pez cebra carece del gen tcof1, al igual que otros vertebrados no tetrápodos. Por otro lado, el gen del cromosoma 13, ahora llamado nolc1, presenta las características de secuencia, el patrón de expresión durante el desarrollo y el fenotipo de su depleción que son característicos de las funciones de TCOF1. Estos hallazgos sugieren que, en los peces teleósteos, las funciones de NOLC1 y TCOF1 podrían estar combinadas en un único gen. Nuestro estudio, basado completamente en herramientas computacionales disponibles como algoritmos web gratuitos, podría contribuir a resolver conflictos similares relacionados con la ortología de genes en el pez cebra, aspecto central para su rol como modelo biomédico.