Características clínicas de la infección por los distintos genotipos del virus de hepatitis B. Caracterización de las infecciones agudas por genotipo F

PEZZANO, S.C.; TORRES, C.; FAINBOIM, H.A.; BOUZAS, M.B.; SCHRODER, T.; FERNANDEZ GIULIANO, S.; ALVAREZ, E.; PAZ, S.; CAMPOS, R.H.; MBAYED, V.A.

Valle Hermoso, Córdoba

Otro; XXVII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Virología.; 2007

Introducción: El virus de hepatitis B (HBV) es un agente etiológico de enfermedad aguda y crónica con amplia distribución mundial. El curso de la infección depende de factores virales y del hospedador. Hay estudios que evidencian que la negativización precoz del antígeno e (HBeAg) permitiría predecir tempranamente el curso agudo autolimitado. El impacto de los genotipos virales sobre el curso natural de la infección se está estudiando en los últimos años. Objetivos: Investigar la probable asociación de los distintos genotipos virales de nuestra población con diferentes cursos clínicos de la infección, con especial atención a las infecciones por genotipo F, el más prevalente en nuestro país. Metodología: Se seleccionaron 125 pacientes infectados  con HBV (de forma aguda sintomática o crónica) que asisten al Servicio de Hepatología del Hospital Muñiz. Se analizaron variables serológicas y clínicas, como la presencia del HBeAg y, en infecciones crónicas, el nivel de fibrosis hepática. Se realizó la genotipificación viral mediante PCR-RFLP, desarrollada y validada durante el presente trabajo. Sobre una subpoblación infectada con genotipo F se profundizó el análisis de las bases moleculares de la seroconversión del HBeAg mediante secuenciación de la región codificante del precore/core  y del promotor del core. Se seleccionaron entonces  pacientes con infecciones agudas y crónicas tanto en estadíos HBeAg+ como HBeAg-  y con distintos niveles de fibrosis (en crónicos). Resultados: Es de resaltar la distribución diferencial de los genotipos entre las infecciones agudas sintomáticas con respecto a las crónicas, destacándose la importante presencia del genotipo F (65%) entre las agudas, con escasa representación del  genotipo D (4%). (D agudos vs crónicos, OR: 9.04; IC 95%: 2.02-82.10; p=0.008; F agudos vs crónicos, OR: 0.31; IC 95%: 0.13-0.70; p= 0.002). Entre las infecciones crónicas, el genotipo F prevalece entre los casos HBeAg+ (44%), mientras que el D es mayoritario entre los casos HBeAg– (40%). Con respecto al daño hepático se observó que el genotipo D muestra una mayor asociación con la fibrosis leve. Sobre la subpoblación analizada de genotipo F se determinó la presencia de  subgenotipos F1 y F4 tanto en infecciones agudas como crónicas. El análisis de secuenciación evidenció mutaciones en el promotor del core, en regiones descriptas como TATA box-like, tanto en infecciones agudas como crónicas, pero sólo entre estas últimas se observó la doble mutación A1762T/G1764A. Estas regiones tendrían un rol fundamental en la regulación de la transcripción del Pre-C RNA y del pgRNA. En algunas de las muestras analizadas se observó la mutación G1986A en el precore, la cual genera un codón stop en la traducción del HBeAg y se encuentra asociada al fenotipo HBeAg-. En la región codificante del core, observamos un incremento en las mutaciones no sinónimas entre las infecciones crónicas HBeAg-,  especialmente en los epitopes de reconocimiento de linfocitos T. Se vio también que algunas muestras crónicas presentan mutaciones en el tercer sitio descripto como aceptor de la fosforilación del core, mientras que en  las infecciones agudas, las mutaciones se localizaron en el primer y segundo sitio aceptor. Por otro lado se observó en varios aislamientos de infecciones agudas que el codón de inicio de la traducción del core no está claramente definido, particularmente en pacientes con cargas virales bajas. Conclusiones: La distribución de genotipos en la población total coincide con lo informado en estudios previos, predominando el genotipo F. Sobre la subpoblación analizada de ese genotipo se identificaron los 2 subgenotipos presentes en nuestro país: F1 y F4. Tanto en las infecciones agudas como crónicas de esta subpoblación se encontraron mutaciones en regiones reguladoras de la transcripción del HBV, en regiones codificantes y en regiones pasibles de modificaciones postraduccionales. Las implicancias biológicas de estos cambios serán objeto de un futuro análisis.