Acción del Hexaclorobenceno sobre las vías de señalización de c-Src/HER1 y del Receptor de Estrógenos alfa; en glándula mamaria y en tumores mamarios en rata

DELFINA PEÑA; CAROLINA PONTILLO; MARÍA A GARCÍA ; CLAUDIA COCCA ; LAURA ALVAREZ; VICTORIA LUX LANTOS; ISABEL FRAHM; ROSA BERGOC; DIANA KLEIMAN; ANDREA RANDI

Mar del Plata, Argentina

Congreso; LIVReunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2009

El hexaclorobenceno (HCB) es un pesticida organoclorado promotor tumoral en hígado, tiroides y glándula mamaria de rata. Demostramos que el HCB aumenta el número de tumores mamarios y el volumen tumoral. Los E2 activan la vía del HER1por medio del receptor de estrógenos a (REa) y c-Src. Esta proteína fosforila al RE alfa en Tyr537 y su asociación activa al ERK1-2. La interacción c-Src-HER1 induce proliferación, migración y metástasis. Nuestro objetivo fue estudiar la acción del HCB sobre las vías de señalización de c-Src/HER1 y del REa en glándula mamaria (GM) y tumores mamarios (T) inducidos por NMU en rata. Grupos: Control, HCB (100 mg/kg) por 60 días, NMU, 3 dosis de 50 mg/kg y NMU-HCB. Los análisis de expresión y actividad de proteínas se realizaron por inmunoprecipitación e inmunoblot. Se realizaron estudios histopatológicos y las concentraciones séricas de E2 y P4 se determinaron por RIA. Los resultados mostraron que el HCB indujo: 1) en GM un aumento en la hiperplasia, proliferación ductal, en la activación de c-Src (67%) y en fosforilación de Tyr845-HER1 (472%), así como en la asociación c-Src/HER1 (322%) y en la actividad de ERK1-2 (83%). Asimismo, incrementa la fosforilación Tyr537-REa (54%) y su interacción con c-Src (101%); 2) en T, un incremento en el grado tumoral, necrosis y número de mastocitos, en la actividad de c-Src (57%), así como de pTyr845-HER1(490%) y en la interacción de ambas moléculas (147%). En cambio, aumenta la expresión del REalfa y disminuye tanto la pTyr537-REa (153%) como su asociación con c-Src (68%); 3) aumento en niveles de E2 (100%) y disminución en P4 (41%) en ratas HCB, mientras que tuvo el efecto contrario en ratas NMU-HCB. Demostramos que el HCB presenta un efecto proliferativo y estrogénico en la GM, estimulando la vía de señalización de c-Src/HER1 así como la actividad del REalfa. En cambio, en T induce el camino c-Src/HER1, pero disminuye la actividad del REa, transformando a los tumores hacia un fenotipo de mayor malignidad.