Angiogénesis insular: su rol en el aumento de la masa y función de células beta; inducido por INGAP-PP

ROMAN CL; MAIZTEGUI, B; DEL ZOTTO H; MENCUCCI, MV; GAGLIARDINO, JJ; FLORES, LE

Mar del Plata

Congreso; XXI Congreso Argentino de Diabetes; 2018

Sociedad Argentina de Diabetes (SAD)

Introducción: Tanto el INGAP (proteína asociada a la neogénesis insular), como el pentadecapéptido INGAP-PP (un derivado que reproduce la secuencia aminoacídica 104-118 de la molécula de INGAP), aumentan la secreción de insulina y la masa de células β. Complementariamente, el VEGFA, principal factor angiogénico que suele acompañar todo aumento de masa tisular, previene la reducción de la masa de células β inducido por diferentes factores. Objetivo: determinar si la angiogénesis insular y la producción/liberación de VEGFA participan en la mecanismo por el cual el INGAP-PP incrementa la función y la masa de  células β. Metodología: Empleamos dos modelos experimentales: a) in vivo: ratas normales fueron inyectadas con INGAP-PP (una inyección intraperitoneal cada 12 hs) durante 10 días y se determinaron: glucemia, insulinemia, trigliceridemia, HOMA-IR y β, y secreción de insulina estimulada por glucosa (SIEG). Además se midió la masa de células β, y los mecanismos que la regulan positiva (neogénesis y replicación) y negativamente (apoptosis); y b) in vitro: islotes normales fueron cultivados durante 4 días con INGAP-PP, VEGFA, Rapamicina (inhibidor de mTORC) y la combinación de INGAP-PP + Rapamicina + VEGFA. Luego del cultivo se determinó SIEG, liberación de VEGFA al medio y marcadores de apoptosis y angiogénesis. Resultados: In vivo: la administración de INGAP-PP no produjo cambios en los parámetros séricos, ni en los índices HOMA; sin embargo, potenció significativamente (p<0,05) la SIEG (93%), aumentó la masa de células β (14%), la vascularización de los islotes y la angiogénesis, sin afectar la homeostasis de la glucosa. In vitro: los islotes aislados de ratas normales cultivados con INGAP-PP y VEGFA aumentaron la SIEG (37% y 29% respectivamente). Además el INGAP-PP  aumentó la liberación de VEGFA (26%) y disminuyó la tasa de apoptosis de células β (46%). La adición al medio de Rapamicina previno estos cambios. Los efectos de INGAP-PP sobre la masa y función de las células β se asociaron con un efecto positivo sobre la  angiogénesis insular y la producción/liberación de VEGFA. Conclusiones: el INGAP-PP estimula la secreción insular de VEGF-A y éste a su vez sería parte del mecanismo por el cual el INGAP-PP modula la función y masa de células β. Estos efectos serían mediados a través de la vía PI3K-mTORC