LA ATENUACIÓN DEL ESTRÉS DEL RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO CON CHAPERONAS QUÍMICAS REVIERTE LAS ALTERACIONES ENDOCRINO-METABÓLICAS EN RATAS PREDIABÉTICAS

FARROMEQUE VÁSQUEZ, SC; ROMÁN, CL; FLORES, LE; MAIZTEGUI, B

La Plata

Jornada; Jornada de Investigación FCM-UNLP 2023; 2023

Facultad de Cs. Médicas-UNLP

Introducción: Ratas alimentadas con una dieta rica en fructosa (DRF) desarrollan alteraciones endocrino-metabólicas similares a las descriptas en la prediabetes (PD) humana. La insulinorresistencia (IR) presente en la PD induce una sobrecarga funcional de las células β pancreáticas, que activa el estrés del retículo endoplasmático (ERE) y la autofagia como mecanismo compensatorio. El uso de chaperonas químicas, como el ácido 4-fenil butírico (4-PBA) que mejoran el plegamiento de las proteínas y reducen el ERE, podrían favorecer el control de la homeostasis glucémica y la recuperación de la masa y función de las células β.Objetivos: Evaluar el efecto de la chaperona química 4-PBA, en las alteraciones endocrino-metabólicas descritas en un modelo murino de PD.Materiales y métodos: Ratas macho normales fueron mantenidas durante 21 días con una dieta comercial estándar (C), C más 10% de fructosa en el agua de bebida (DRF), y DRF más 4-PBA (50mg/kg/día, i.p.), los últimos 5 días de tratamiento (DRF+4-PBA). Finalizado el período de tratamiento, se midieron en plasma los niveles de glucosa, triglicéridos (TG), colesterol total, col-HDL, col-noHDL, y la relación TG/col-HDL (índice de IR). Se realizó una prueba de tolerancia a la glucosa y se calculó el área bajo la curva (ABC). Se extrajo el páncreas y se aislaron los islotes mediante digestión con colagenasa para medir los niveles de expresión génica (qPCR) de los marcadores del ERE, autofagia y apoptosis.Resultados: Las ratas alimentadas con DRF mostraron una tolerancia a la glucosa alterada (TGA), que se restauró significativamente con el tratamiento de 4-PBA (ABC: C: 19403±473; DRF: 25155±939; DRF+4-PBA: 21517±1084 mg/dl/120min). La administración de 4-PBA revirtió la disminución de los niveles de col-HDL y el aumento de los niveles de TG, col-noHDL y el índice de IR registrado en los animales DRF. Los animales con DRF mostraron un aumento significativo de los niveles de ARNm de los marcadores de ERE (CHOP: 24,0±0,5; ATF4: 36,0±1,2; Xbp1s: 48,0±1,3% incremento vs. C), autofagia (Hsc70: 70,0±1,7; p62: 48,0±2% incremento vs. C) y apoptosis (Casp-3: 25±0,8; Casp-12: 97,0±2,6%; Bad: 72±1% incremento vs. C), los cuales fueron revertidos con la administración de 4-PBA.Conclusiones: Nuestros resultados indican que las alteraciones inducidas por una DRF, como IR, dislipemia, TGA, aumento del ERE, autofagia y apoptosis, fueron revertidas con la administración de 4-PBA. Esto sugiere que la atenuación del ERE con chaperonas químicas podría ser una alternativa terapéutica prometedora para prevenir o retrasar el desarrollo de DT2.