Hacia la identificación de los atributos críticos de calidad en nanomedicamentos. Productos a base de doxorrubicina liposomada como modelo de estudio

MAGALI E. RIDANO; MARIA ANGEL DA SILVA; CAROLINA RIZZI; JULIANA MARIONI; SILVINA R. SALINAS; KIYOMI MIZUTAMARI; ISMAEL D. BIANCO

Jornada; II Jornada de Jóvenes bionanocientíficxs; 2020

Las nanoestructuras utilizadas en nanomedicina no sólo modulan/modifican las propiedades del principio activo (P) sino que pueden tener efectos sobre los sistemas biológicos que dependen de sus propiedades físicas y químicas1,2. Por su estructura compleja multimolecular y microheterogenea no son directamente aplicables a estos productos las técnicas para aseguramiento de calidad utilizadas en medicamentos tradicionales. El desconocimiento de los atributos críticos de calidad (CQA: critical quality attributes) implica que la toxicidad de los nanomedicamentos no sería completamente detectable en los estudios previos a su comercialización. Por este motivo, es crítica además, la implementación de sistemas de seguimiento post comercialización específicos para nanomedicamentos. En este sentido, la incorporación de ensayos biológicos aportará a estimar su eficacia terapéutica y su seguridad farmacológica.Utilizamos como modelo de estudio nanosimilares de Doxorubicina liposomada (Producto1 o Producto2), y lo comparamos con Doxorubicina estándar (Doxo ST). Estudiamos parámetros fisicoquímicos como tamaño y emisión de fluorescencia. Los lotes del Producto1 presentaron menor tamaño que los lotes del Producto2. En cuanto a los espectros de fluorescencia de Doxo ST (libre) y liposomal, se observó que las tres especies difirieron en sus espectros de emisión. Sin embargo, tanto el Producto1 como el Producto2 recuperaron el espectro de doxorubicina libre cuando fueron sometidos a la presencia de detergentes, que permeabilizarían los liposomas, liberando la droga. A fin de determinar la citotoxicidad sobre células tipo monocitos/macrófagos, se realizaron ensayos de MTT sobre cultivos de la línea celular murina Raw 264.7 expuestos a DoxoST o a Producto1 o Producto2. Luego de 24 h de exposición a dosis entre 2 y 50 ug/mL, ambos nanosimilares presentaron CC50 (concentración citotóxica 50) significativamente menor que Doxo ST, mostrando también diferencias significativas de citotoxicidad entre ellos.El diseño racional y la implementación de ensayos de caracterización de propiedades físico-químicas y la complementación de los mismos con ensayos de actividad biológica contribuirán a identificar CQAs que permitirán mejorar el perfil de eficacia y seguridad de nanoformulados.