Identificación de un atributo molecular unificador en la unión de proteínas

APPIGNANESI G.; ACCORDINO S.; RODRIGUEZ FRIS A.; FERNANDEZ A.

Montevideo

Congreso; 96ª Reunión Nacional de de Física de la AFA; 2011

Asociación de Física Argentina - Sociedad Uruguaya de Física

Cuando se examinan a nivel molecular, la mayoría de los procesos biológicos se basan en la asociación de proteínas. En términos termodinámicos, el proceso de unión descansa en una pequeña fracción de residuos interfaciales llamados hot spots. Si bien es posible predecirlos con cierto éxito, la naturaleza de dichos hot spots es desconocida a la fecha (incluso no han podido establecerse reglas generales sobre los atributos que hacen de un residuo un hot spot). Sin embargo, nosotros demostraremos aquí que los hot spots comparten un atributo molecular unificador: Proveen una contribución de tres cuerpos a la cooperatividad intermolecular. Por esta última se entienden interacciones de tres cuerpos definidas por dos reglas puramente combinatorias basadas solamente en un análisis estructural de complejos de proteínas: a) Un cuerpo pertenece a una cadena proteica y los otros dos pertenecen a la otra (al binding partner), b) dos de estos cuerpos participan de una interacción electrostática (puente de hidrógeno intra o intermolecular) cuya deshidratación es promovida por el tercer cuerpo. Esto no impide que el tercer cuerpo participe asimismo de una interacción hidrofóbica. La cooperatividad intermolecular es esencial para mantener la integridad de la interfaz proteína-proteína al prevenir la hidratación interfacial disruptiva de los residuos polares. Este atributo molecular puede ser explotado en el diseño racional de drogas, dado que dichas regiones pueden ser utilizadas como arquetipos para diseñar pequeñas moléculas disruptivas de las interfaces proteína-proteína.