La dieta hipercalórica y las hormonas esteroideas modulan la transcripción de BRCA1 a través de CTBP1 en células de cáncer de próstata

MOIOLA, CRISTIAN; DE LUCA, PAOLA; ZALAZAR, FLORENCIA; COTIGNOLA, JAVIER; MEISS, ROBERTO; VAZQUEZ, ELBA; DE SIERVI, ADRIANA

Mar del Plata

Congreso; LVII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2012

Sociedad Argentina de Investigacion Clinica

Las mutaciones germinales en el gen BRCA1 aumentan la agresividad del cáncer de próstata (PCa). La transcripción de esta proteína esta controlada por co-activadores y co-represores, entre ellos CtBP1. La activación de CtBP1 es promovida por NADH, la cual reprime al supresor de tumores BRCA1. Además, la obesidad aumenta la agresividad del PCa. Nuestro objetivo fue determinar el efecto del suero de ratones alimentados con dieta hipercalórica sobre la regulación de BRCA1 por CtBP1 en células de PCa e investigar si este mecanismo es afectado por los andrógenos. Encontramos que las proteínas BRCA1 y CtBP1 se asocian al promotor de BRCA1 en células PC3 y, luego de la estimulación con testosterona, se liberan aumentando su transcripción. Para evaluar si esta inducción es mediada por la testosterona o por los estrógenos que surgen como producto de la aromatización de andrógenos por la enzima aromatasa, evaluamos este mecanismo en presencia de letrozol, un inhibidor de esta enzima. Este compuesto eliminó la inducción de BRCA1 por testosterona. Generamos líneas estables PC3 que tienen aumentada la expresión de CtBP1. La inducción de CtBP1 disminuyo los niveles de BRCA1 y este efecto se revirtió al silenciar CtBP1. Finalmente, el agregado de suero proveniente de ratones alimentados con dieta hipercalórica al medio de cultivo de las células PC3 y sus derivadas estables aumento la proliferación celular. En estas condiciones, la expresión de BRCA1 disminuyo significativamente. Estos resultados sugieren que la dieta hipercalórica incrementaría los niveles de NADH, lo cual activaría a CtBP1 reprimiendo al supresor tumoral BRCA1 y aumentando la proliferación de las células de PCa. Asimismo, los estrógenos provenientes de la aromatización de los andrógenos inducen la transcripción de BRCA1. La desregulación de la vía CtBP1/BRCA1 podría influenciar la progresión del PCa en presencia de una dieta hipercalórica y de bajos niveles de andrógenos circulantes.