INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE ISOPRENOIDES COMO AGENTES ANTIPARASITARIOS

SERGIO H. SZAJNMAN; MARIA NOELIA CHAO; CAROLINA EXENI MATIUZZI; MARIANA FERRER-CASAL; NAHIR VADRA; TAMILA GALAKA; JUAN B. RODRIGUEZ

Mar del Plata

Congreso; X Congreso de Protoozologia y enfermedades Parasitarias; 2014

Sociedad Argentina de Protozoología

La quimioterapia tanto para la enfermedad de Chagas como la toxoplasmosis es aúndeficiente. Las drogas disponibles para la enfermedad de Chagas, descubiertasempíricamente, nifurtimox y benznidazol, están asociadas a tratamientos prolongados yseveros efectos adversos. Las correspondientes para toxoplasmosis no son satisfactorias,especialmente, no son bien toleradas por individuos inmunosuprimidos. Entonces, existeuna necesidad crucial de desarrollar nuevas drogas que sean efectivas y segurasbasadas en el conocimiento de la bioquímica y la fisiología de estos microorganismos. Labiosíntesis de isoprenoides es particularmente útil para la identificación de nuevos blancosmoleculares contra trypanosomatideos o parásitos Apicomplexa. Nuestra hipótesis es quela biosíntesis de isoprenoides constituye un blanco molecular principal para el tratamientode estas enfermedades parasitarias. Para evaluar esta hipótesis, nuestros objetivoscentrales son (a) investigar el efecto de análogos de pirofosfato (bisfosfonatos) contra laactividad enzimática de farnesil pirofosfato sintetasa (FPPS) e in vitro contra células de T.cruzi y T. gondii; (b) investigar la acción derivados de tiocianatos de ariloxietilo, los cualesson inhibidores muy efectivos de la proliferación de T. cruzi y T. gondii, contra escualenosintetasa de T. cruzi (SQS). WC-9 es un miembro representativo de esta familia decompuesto desarrollado en nuestro laboratorio cuyo mecanismo de acción es un bloqueoespecífico de la biosíntesis de novo de ergosterol a nivel de escualeno sintetasa. Enparticular, WC-9 es un potente inhibidor no-competitivo de la actividad enzimática de SQSde T. cruzi tanto glicosomal como mitocondrial en el rango bajo nanomolar. Por otro lado,se ha demostrado que T. gondii no biosintetiza colesterol y que lo importa del huéspedsugiriendo que los inhibidores de SQS de mamíferos podrían eventualmente controlar laproliferación de T. gondii.