DISEÑO RACIONAL DE INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA DE FARNESIL PIROFOSFATO SINTETASA

MARIANA FERRER-CASAL; SERGIO H. SZAJNMAN; JUAN B. RODRIGUEZ

Mar del Plata

Simposio; XIX Simposio Naciona l de Química Orgánica; 2013

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

Los 2-alquilaminoetil-1,1-bisfosfonatos son potentes inhibidores de la proliferaciónde Trypanosma cruzi, el agente responsable de la enfermedad de Chagas. El modo deacción de estos compuestos se ha circunscripto a la inhibición de la actividad enzimáticade farnesil pirofosfato sintetasa de T. cruzi (TcFPPS). La estructura cristalina deTcFPPS con alguno de estos compuestos ha sido resuelta recientemente encontrándoseque la unión de estos inhibidores era desfavorable entálpicamente. La entropíafavorable en este proceso, la cual domina la energía libre favorable, resulta de undelicado balance de dos efectos opuestos: la pérdida desfavorable de entropíaconformacional, debida a la restricción en las rotaciones de enlaces simples del inhibidor(y sitios de unión de las cadenas laterales) y el incremento favorable de entropíaasociada con la inmersión de las cadenas alquílicas hidrofóbicas. Con estos datos, losestudios por modelado molecular indicaron que el compuesto 1 sería una estructuraóptima para una mejor interacción con esta enzima. En el Esquema se detalla lapreparación de esta molécula blanco.