ESTUDIOS DE RECONOCIMIENTO MOLECULAR DE WC-9 COMO INHIBIDOR DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA DE ESCUALENO SINTETASA

MARIA NOELIA CHAO; SERGIO H. SZAJNMAN; JUAN B. RODRIGUEZ

Mar del Plata

Simposio; XIX Simposio Naciona l de Química Orgánica; 2013

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

La biosíntesis de esteroles está considerada como un blanco válido para laquimioterapia de enfermedades parasitarias incluida la trypanosomiasis americana (malde Chagas). Esta biosíntesis conduce a ergosterol en parásitos, mientras que producecolesterol en el huésped mamífero. El ergosterol es fundamental para el ciclo de vida delos trypanosomatideos. Por otro lado, WC-9 (tiocianato de 4-fenoxifenoxietilo; 1) es unpotente inhibidor de la proliferación de Trypanosoma cruzi, el agente etiológico de laenfermedad de Chagas. El mecanismo de acción de WC-9 es la eliminación de losesteroles esenciales endógenos, por un bloqueo específico de su biosíntesis de novo deergosterol a nivel de escualeno sintetasa de T. cruzi (TcSQS), siendo un potenteinhibidor no-competitivo de la actividad enzimática de SQS de T. cruzi tanto glicosomalcomo mitocondrial en el rango bajo nanomolar con valores de IC50 de 88 nM y 129 nM.3Las modificaciones estructurales en el anillo B como en 2 y 3 traen aparejada unamejora significativa en la actividad biológica de WC-9. La estructura cristalina de TcSQSaún no está disponible. Sin embargo, se ha resuelto recientemente el cristal WC-9-deshidroescualeno sintetasa de Staphylococcus aureus, postulándose que WC-9 seuniría al mismo bolsillo hidrofóbico S2 en TcSQS.4 En este sentido, se decidió modificarla posición del anillo B de la posición 4′ a la posición 3′ dando lugar a compuestos defórmula 4 como se ilustra en el Esquema. La estrategia seguida involucraba unacoplamiento de Buchwald como paso clave.5 Se presenta la síntesis y evaluaciónbiológica de esta nueva familia de análogos de WC-9.