Papel de la Histamina en Cáncer de Mama

VANINA A MEDINA

EAE Editorial Académica Española GmbH & Co. KG.

Año: 2012 p. 253

978-3-659-03930-0

La histamina es un mediador biológico involucrado en múltiples procesos incluyendo las funciones fisiológicas de la glándula mamaria. La histamina es sintetizada en una gran variedad de tipos celulares por decarboxilación del aminoácido L-histidina por medio de la enzima histidina decarboxilasa (HDC). Se han identificado cuatro subtipos de receptores de membrana a través de los cuales la histamina ejerce sus múltiples funciones: H1, H2, H3 y H4 (RH1, RH2, RH3, RH4). Niveles elevados de actividad de HDC e histamina se han correlacionado con la proliferación celular tanto en tejidos normales como en diversos tumores experimentales y humanos. Asimismo, se ha demostrado que la síntesis de histamina se encuentra aumentada en cáncer de mama respecto del tejido mamario normal circundante. Los RH1 y RH2 se han identificado en biopsias de tumores mamarios humanos y en gran número de líneas celulares transformadas. Numerosos ensayos clínicos se han llevado a cabo con antagonistas de los RH2 como adyuvantes a la cirugía del tumor primario sin embargo, los resultados para el cáncer de mama fueron poco alentadores. El cáncer de mama es la neoplasia más comunmente desarrollada en mujeres y su incidencia continua en aumento. Para comprender mejor el papel de la histamina en la carcinogénesis mamaria se plantearon como objetivos investigar la expresión de los RH3 y RH4, estudiar el efecto de la histamina en la regulación de diferentes procesos biológicos en células normales y transformadas del epitelio mamario humano y determinar si estas respuestas son mediadas a través de los RH3 y RH4. Además se propuso explorar la expresión de estos receptores en lesiones mamarias benignas y malignas. Por último, debido a que la radioterapia es una importante alternativa terapéutica para esta enfermedad, se planteó estudiar el efecto de la histamina en combinación con la radiación ionizante sobre los parámetros radiobiológicos y respuestas biológicas en las líneas celulares. Asimismo, se investigó la capacidad de la histamina de modificar la respuesta a la radiación ionizante de tejidos normales radiosensibles. Los resultados presentados en este trabajo de tesis demuestran por primera vez la expresión de los RH3 y RH4 en líneas celulares mamarias humanas, normales y transformadas. Además, se determinó que la histamina modula únicamente la proliferación de las células tumorales y lo hace en forma dosis dependiente disminuyendo la proliferación a dosis micromolares y aumentando la misma a menores concentraciones. El efecto negativo sobre la proliferación se asocia con el arresto del ciclo celular y con la inducción de diferenciación, apoptosis y senescencia celular. Los resultados descriptos son la primera evidencia directa de la participación de la histamina en la diferenciación, apoptosis y senescencia de células tumorales mamarias. Se determinó también que el efecto negativo sobre la proliferación es mediado en parte a través del receptor H4. El tratamiento con agonistas del receptor H4 produce un arresto del ciclo celular e induce apoptosis y senescencia celular. Por otra parte, la histamina estimula la proliferación y también la migración celular a través de los RH3. Es muy importante destacar que también se determinó la presencia de los RH3 y RH4 en lesiones benignas y malignas del tejido mamario humano indicando claramente que estos receptores están presentes tanto en el sistema celular in vitro estudiado como en los tejidos. Asimismo, se observó que el RH3 se detectó en el 67% de las lesiones benignas y en la mayoría de los carcinomas, siendo el nivel de expresión del RH3 significativamente mayor en los carcinomas. Incluso, la expresión del RH3 fue considerablemente mayor en el tejido tumoral respecto del tejido normal adyacente. La expresión del RH3 está directamente asociada a la proliferación exclusivamente en los carcinomas, como indica la elevada correlación encontrada con el marcador de proliferación PCNA. Por otra parte, se determinó una importante correlación entre la expresión del RH3 y la producción de histamina en los carcinomas. Adicionalmente, se determinó que sólo el 13% de las lesiones benignas expresaron el RH4 comparado con el 44% de los carcinomas. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas en los niveles de expresión de este receptor en los dos grupos estudiados. Estos resultados son los primeros en demostrar la presencia de los RH3 y RH4 en tejidos y células mamarias humanas. La significativa correlación entre la expresión del RH3 y la proliferación y además su asociación con la producción de histamina reflejan la importancia de estos receptores en la carcinogénesis mamaria, así como también la potencial aplicación terapéutica de ligandos del RH3 en cáncer de mama. Además, demostramos que la histamina es capaz de regular selectivamente la respuesta inducida por la radiación ionizante produciendo una protección de tejidos radiosensibles de ratón como intestino y médula ósea, y una radiosensibilización de células tumorales mamarias. Este efecto de la histamina está asociado a la modulación de las enzimas antioxidantes y de los niveles de especies reactivas del oxigeno. Concluimos que la histamina juega un papel crucial en el metabolismo de células transformadas, representando un potencial blanco para el desarrollo de estrategias terapéuticas antineoplásicas más específicas y efectivas. Además, la histamina aumenta selectivamente la radiosensibilidad de las células tumorales mamarias sin alterar los parámetros radiobiológicos de las células normales, y es capaz de proteger tejidos normales frente a los efectos tóxicos de la radiación ionizante, mejorando así la eficacia de la radioterapia como modalidad terapéutica para esta enfermedad.