El Receptor a Histamina H3 y su Correlaci¡§®n con la Expresi¡§®n de PPAR¦Ã en Lesiones de la Gl¡§¢ndula Mamaria Humana.

CARABAJAL E; BRENZONI P; NUÑEZ MA; CROCI M; BERGOC RM; RIVERA ES; MEDINA VA

Buenos Aires, Argentina

Jornada; XXV Jornadas Multidisciplinarias de Oncolog¡§ªa, Instituto de Oncolog¡§ªa Angel H. Roffo; 2009

Instituto de Oncolog¡§ªa Angel H. Roffo

Previamente demostramos que los receptores H3 y H4 (RH3, RH4) est¨¢n presentes en tumores y lesiones benignas de la gl¨¢ndula mamaria humana y que la histamina modula selectivamente procesos asociados a la proliferaci¨®n en c¨¦lulas tumorales. Por otra parte, el receptor activado por proliferadores peroxis¨®micos de tipo gamma (PPAR¦Ã) pertenece a la superfamilia de receptores nucleares regulados por ligando y ejerce diversos efectos biol¨®gicos como la inhibici¨®n de la proliferaci¨®n de varios tipos tumorales incluyendo c¨¢ncer de mama. Los objetivos del presente trabajo fueron: investigar la posible asociaci¨®n de los RH3 y RH4 con la proliferaci¨®n y la expresi¨®n de PPAR¦Ã en biopsias de lesiones benignas (LB, n=15) y malignas (LM, n=25) y estudiar la acci¨®n de la histamina ex¨®gena sobre la expresi¨®n de PPAR¦Ã en la l¨ªnea celular tumoral mamaria MDA-MB-231. La expresi¨®n de los receptores a RH3 y RH4, la expresi¨®n del ant¨ªgeno nuclear de c¨¦lulas proliferantes (PCNA) que se utiliza como marcador de proliferaci¨®n, y de PPAR¦Ã se determinaron en las biopsias por inmunohistoqu¨ªmica. En las c¨¦lulas MDA-MB-231, la expresi¨®n de PPAR¦Ã se determin¨® por RT-PCR y western blot, y la proliferaci¨®n mediante el ensayo clonog¨¦nico e incorporaci¨®n de BrdU. Los resultados indican que el 96% de LM y 70% de LB expresaron RH3 siendo el nivel de expresi¨®n mayor en LM (P=0.0016, Mann Whitney). La PCNA fue positiva en el 100% de LM y 85% de LB, el nivel de expresi¨®n fue mayor en LM (P=0.0002). El 100% de las LB presentaron PPAR¦Ã mientras que se encontr¨® presente solo en el 27% de las LM siendo el nivel de expresi¨®n significativamente menor en el tejido tumoral mamario respecto del tejido normal (P<0.0001). Por otra parte, la expresi¨®n del RH3 se correlacion¨® directamente con la de PCNA (Spearman r=0.7333,  P<0.0001) e inversamente con la de PPAR¦Ã (Spearman r=- 0.5697, P=0.0070). El PPAR¦Ã se correlacion¨® inversamente con la PCNA (Spearman r=- 0.6359, P=0.0011). La histamina (10 mM) inhibi¨® la proliferaci¨®n induciendo apoptosis y diferenciaci¨®n de las c¨¦lulas MDA-MB-231 y aument¨® la expresi¨®n de PPAR¦Ã. La significativa correlaci¨®n directa entre la expresi¨®n de RH3 y la proliferaci¨®n y adem¨¢s su asociaci¨®n inversa con el PPAR¦Ã reflejan la importancia de estos receptores en la carcinogenesis mamaria, as¨ª como tambi¨¦n la potencial aplicaci¨®n terap¨¦utica de ligandos del RH3 en c¨¢ncer de mama.