Ligandos de los receptores a histamina H4 como potenciales herramientas farmacológicas para la optimización de la terapia oncológica

MEDINA VA

Mar del Plata

Congreso; LVIII Reunión Anual de la SAIC, Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2013

El cáncer es una de las principales causas de muerte en todo el mundo y tanto su incidencia como su mortalidad continúan en aumento. Esto indica la necesidad de no sólo desarrollar nuevos tratamientos efectivos, sino también optimizar las terapias convencionales para que puedan ser empleadas con mayor efectividad en un amplio espectro de tumores y mejorar así  la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con cáncer. En este sentido, hemos reportado que la histamina es capaz de modular selectivamente los efectos biológicos producidos por la radiación ionizante (RI). Demostramos que el tratamiento con histamina protege significativamente dos tejidos altamente radiosensibles, como lo son el intestino delgado y la médula ósea de dos especies de roedores, frente a la toxicidad producida por la RI. El efecto radioprotector está asociado a un aumento de la tasa de proliferación, a la disminución de la apoptosis y daño al ADN producido por la RI y a la modulación de enzimas antioxidantes. Además, demostramos que la histamina preserva las glándulas submandibulares de rata frente al daño estructural y funcional inducido por la RI. Por otra parte, demostramos que la histamina aumenta la radiosensibilidad de las células tumorales mamarias MDA-MB-231 y MCF-7 mientras que no modifica los parámetros de radiosensibilidad de las células no tumorigénicas HBL-100. Asimismo, el compuesto JNJ777120 (Janssen Pharmaceuticals, Johnson & Johnson, 10 mg/kg, s.c.), que actúa como un ligando potente y selectivo del receptor a histamina H4 (RH4), reduce el grado de aplasia en la médula ósea, previniendo el reemplazo por tejido adiposo y preservando los componentes medulares en animales irradiados en cuerpo entero. Además, disminuye la atrofia de la mucosa intestinal, conservando el número de criptas y revierte completamente la disminución de la salivación en la glándula submandibular producida por la RI. Estos efectos se asocian a una reducción de la apoptosis y del daño oxidativo y genotóxico. Estas evidencias, demuestran que la histamina y el compuesto JNJ7777120 aumentan selectivamente la tolerancia de tejidos sanos radiosensibles, ejerciendo una protección notable frente a los efectos adversos de la RI. En lo que respecta al cáncer de mama, previamente determinamos la presencia del RH4 en biopsias de tumores mamarios humanos y en líneas celulares tumorales derivadas de la glándula mamaria. Demostramos que las células MDA-MB-231 y MCF-7 presentan una expresión funcional del RH4 y que a través de su activación la histamina inhibe la proliferación celular produciendo apoptosis y senescencia, respuesta que se bloquea con antagonistas del RH4 y en células con expresión disminuida del RH4 (siRNA), confirmando el papel clave del RH4 en la proliferación del cáncer mamario. De esta manera, el tratamiento in vivo con agonistas del RH4 [histamina (5 mg/kg, s.c.); clozapina (1 mg/kg, s.c.); JNJ28610244 (10 mg/kg, s.c.)], de tumores mamarios triple negativos desarrollado por inoculación de las células MDA-MB-231 reduce significativamente el crecimiento tumoral y la angiogénesis intratumoral. El tratamiento con histamina además aumenta la supervivencia de los animales y la apoptosis intra-tumoral. En concordancia, el tratamiento con antagonistas del RH4 produce una reducción en la supervivenvia. De la misma manera, demostramos la presencia del RH4 en líneas celulares de melanoma humano con diferentes grados de malignidad (WM35, M1/15, 1205Lu). A través de la activación de este receptor, la histamina disminuye la proliferación y aumenta la senescencia y diferenciación celular. Asimismo, el RH4 se detectó en un porcentaje de biopsias humanas de nevos y melanomas, en estos últimos, correlacionándose en forma inversa con la expresión de PCNA (marcador de proliferación activa). El tratamiento in vivo con agonistas del RH4 (histamina y clozapina, 1 mg/kg, s.c.) aumenta significativamente la supervivencia media y disminuyen el volumen tumoral, efecto asociado a una reducción de la proliferación y neovascularizacion tumoral, en tumores desarrollados en ratones nude con la línea M1/15. Finalmente, el tratamiento con agonistas del RH4 de tumores desarrollados con la línea metastásica 1205Lu disminuye el volumen tumoral y el desarrollo de metástasis en ganglio, bazo y pulmón. Estos resultados demuestran que los agonistas del RH4 producen un efecto antitumoral in vitro e in vivo, ofreciendo un novedoso potencial terapéutico como adyuvantes para el tratamiento del cáncer mamario y melanoma. Asimismo, nuestros hallazgos indican que la histamina y ligandos del RH4 podrían mejorar el índice terapéutico de la radioterapia, aumentando la eficacia de ésta para el tratamiento del cáncer.