Efecto de ligandos de los receptores a histamina H4 sobre el crecimiento tumoral y potencial metastásico de tumores mamarios humanos. transplantados en ratones inmunodeficientes.

MARTINEL LAMAS D; CARABAJAL E; CORTINA E; BRENZONI P; CROCI M; BERGOC RM; RIVERA ES; MEDINA VA

Buenos Aires

Jornada; XXVII Jornadas Multidisciplinarias de Oncología, Instituto de Oncología Angel H. Roffo; 2011

Instituto de Oncología Angel H. Roffo

Previamente reportamos la expresión de los receptores a histamina H4 (RH4) en células y lesiones benignas y malignas derivadas de la glándula mamaria humana. El RH4 se detectó en el 50 % de las lesiones malignas que correspondían a metástasis o tumores altamente invasivos. Asimismo, el RH4 es uno de los principales responsables de las respuestas biológicas mediadas por histamina en las células MDA-MB-231. El objetivo del presente trabajo fue determinar la expresión del RH4 y examinar los efectos de ligandos del RH4 sobre la tasa de crecimiento tumoral, capacidad metastásica y patrón de expresión molecular de un tumor mamario in vivo. Para ello se realizaron xenoinjertos de tumores desarrollados en ratones nude a través de la inoculación de las células MDA-MB-231 derivadas de un carcinoma mamario humano altamente invasivo. Además, se evaluó el efecto de estos compuesto sobre la proliferación in vitro de las células MDA-MB-231. Los resultados in vitro demuestran que el tratamiento con el agonista de los RH4 clozapina produce una disminución de la proliferación del 30% para una concentración 10 µM. Este efecto se revierte completamente cuando las células se tratan previamente con el antagonista específico de los RH4, JNJ7777120. Por otra parte, el RH4 se detectó en los tumores que también exhibieron elevada inmunoreactividad para histamina, histidina decarboxilasa y marcadores de proliferación. Los animales del grupo no tratado mostraron un tiempo de duplicación exponencial del tumor de 8.8±0.8 días mientras que el tratamiento con clozapina (1 mg/Kg.día, s.c.) lo aumentó significativamente (13.9±3.3). El tratamiento con JNJ7777120 (10 mg/Kg.día, p.o.) no modificó el tiempo de duplicación del tumor (8.7±1.1). Los tumores desarrollados son altamente indiferenciados e invasivos y todos los animales mostraron numerosas metástasis ganglionares y pulmonares. Solo el compuesto JNJ7777120 redujo significativamente el número de metástasis pulmonares (4.0±1.8 vs. 23.3±3.9, T-test, P=0.001). Podemos concluir que el RH4 juega un papel fundamental en la progresión del tumor mamario y por lo tanto ligandos de este receptor podrían ofrecer un novedoso potencial terapéutico como adyuvante en el tratamiento del cáncer de mama.