DESARROLLO DE NUEVOS AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS CONTRA ENFERMEDADES DESATENDIDAS EN PAÍSES DE NUESTRA REGIÓN

EXEQUIEL O. J. PORTA; GUILLERMO R. LABADIE

Ciudad del Este

Jornada; XIX Jornadas de Jóvenes Investigadores AUGM; 2011

Asociación de Universidades Grupo Montevideo

INTRODUCCIÓN Las enfermedades parasitarias se encuentran las protozoasis (producidas por parásitos protozoarios) entre las que se pueden enumerar malaria, leishmaniasis, enfermedad de Chagas y enfermedad del sueño, todas con elevados índices de mortalidad y morbilidad. Más del 70% de los países y territorios afectados por estas enfermedades tienen economías de ingresos bajos o medios-bajos. Las drogas disponibles actualmente para todas estas dolencias son ineficientes, caras, con muchos efectos colaterales y fueron desarrolladas hace más de 40 años con el alarmante costo de la aparición de cepas resistentes en los parásitos. El ergosterol es el principal esterol endógeno presente en tripanosomátidos y hongos que presenta diferencias estrcuturales con el colesterol, presente en los hospedador mamífero. De este modo, la biosíntesis del ergosterol contiene blancos moleculares enzimáticos muy interesantes y extensamente estudiados. Una de estas enzimas claves es la C24-esterol-metil transferasa que cataliza la incorporación de metilo en el zimosterol para producir fecosterol. El mecanismo de acción involucra la generación de una especie carbocatiónica.1 Se estudiaron inhibidores de esta enzima que actúan mimetizando el intermediario carbocatión de alta energía, necesitando nitrógenos en la cadena lateral para garantizar la inhibición. OBJETIVOS Sintetizar bibliotecas de 1,2,3-triazolil-esteroles y ensayar sus actividades frente a T. cruzi, L. donovani, P. falciparum, C. neoformans y T. brucei, determinando el perfil estructura/actividad MATERIALES Y MÉTODOS Partiendo de pregnenolona comercial se protegió el alcohol del anillo A del esterol como éster de acetato a modo de estrategia para aumentar la biodisponibilidad de los compuestos preparados. Se funcionalizó la cadena lateral a través de diferentes reacciones: aminación reductiva con N-propargilamina y N,N-metilpropargilamina, y epoxidación de la pregnenolona seguida de apertura nucleofílica con azida de sodio o con propargilamina a fin de obtener azidos ? esteroles terminales y alquinos ? esteroles terminales. En el caso de la aminación reductiva con propargilamina fue posible separar los diastereoisómeros generados en el carbono 20. El paso final una vez obtenidos los intermediarios claves fue la cicloadición 1,3-dipolar también conocida como ?click chemistry? frente a diferentes azidas o alquinos preparados por síntesis para obtener los 1,2,3-triazolilesteroles. Los compuestos se obtuvieron con muy buenos rendicmiento y fueron debidamente caracterizados espectros. Los 32 productos, así como los intermediarios de reacción, fueron ensayados frente a distintas bacterias patógenas y los parásitos responsables de la leishmaniasis visceral (L. donovani), la malaria (P. falciparum), la criptococosis (C. neoformans), la enfermedad del sueño (T. brucei) y la mal de Chagas (T. cruzi), determinándose también su citotoxicidad. RESULTADOS Se logró preparar de manera eficiente una colección de 32 triazolilesteroles con muy buenos rendimientos globales. Estos compuestos presentan elementos esenciales para anclarse correctamente a la enzima y variedad de sustituyente en la cadena lateral para poder explorar los requerimientos estéricos y electrónicos del blanco molecular. Los resultados de actividad antiparasitaria de los compuestos ensayados son muy promisorios. Se obtuvieron IC50 en el orden de 1 g/mL, en muchos casos con buenas mejorías respecto a las drogas comerciales utilizadas. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES Se logró sintetizar y caracterizar exitosamente una biblioteca de 30 triazolilesteroles, con un rendimiento promedio de 82% en la etapa de cicloadición. En el caso de los tripanosomátidos los compuestos ensayados tienen actividades en el mismo orden que las drogas comerciales, en algunos casos incluso superándolas. Los compuestos que mostraron tener mayor versatilidad, con los mejores perfiles de actividad contra todas las enfermedades ensayadas, fueron los triazolilesteroles cuya cadena lateral contiene un octilo o un geranilo, sin distinción de la estereoquímica en C20 del análogo de partida.